Next Step: これからの計画. 神沼二眞 ( かみぬまつぐちか ) サイバー絆研究所. The Institute for Cyber Associates

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1 2013 年 2 月 13 日研究講演会 創薬における ips 細胞からの分化誘導細胞とスクリーニング Next Step: これからの計画 神沼二眞 ( かみぬまつぐちか ) Kaminuma@join-ica.org サイバー絆研究所 The Institute for Cyber Associates

2 ヒト ips 細胞 (hpsc) の研究集会課題例 Embryogenesis, Tumourigenesis, and Cell Reprograminng 例 :Nodal signaling in Embryogenesis and Tumourigenesis, D. F. Quail, etc 個別の疾患モデルと医薬品開発への ips 細胞技術の応用例 : ips 細胞技術のがん研究への応用 薬の副作用の機序解明への ips 細胞技術の応用 毒性試験 ( 化学物質の安全性 ) への ips 細胞技術の応用 健康サプリメント素材探索への ips 細胞技術の応用 化粧品研究と試験への ips 細胞技術の応用 スクリーニングにおける自動装化技術 (Robotics) ips 細胞技術と合成生物回路 Biocircuit 技術 ips 細胞技術と情報計算技法 (Informatics)

3 薬づくり とくに大手製薬企業の行動原理を解説した本 T. Bartfai & G. V. Lees, Drug Discovery: from Bedside to Wall Street, Academic Press/Elsevier, 2006 ( 神沼二眞訳 多田幸雄 堀内正監修 薬づくりの真実 CBI 学会 2008 年 ) CBI 学会の HP から注文 Gary P. Pisano, Science Business, Harvard Business School, ( 池村千秋訳 サイエンス ビジネスの挑戦バイオ産業失敗の本質を検証する 日経 BP, G. Pisano, Can Science Be a Business? Lessons from Biotech, Harvard Business Review, , October 2006.

4 ( ムーアの法則 (Gordon Moore s Law): 半導体の集積密度は 18~24 ヶ月で 2 倍となる (1965 年 ) 計算機の性能は 18 ヶ月 (1.5 年 ) で 2 倍となる 15 年で約 1000 倍

5 ゲノム ( 配列決定 ) 機器の進歩は 計算機のムーアの法則を越えている! 千ドルゲノム DNA Sequencing Cost: the National Human Genome Research Institute

6 NGS の進歩 Genome ヒトゲノム解読計画の成功により生物医学の進歩が加速され Genome-Omics-Pathway/Network (GOP/N) が研究の基軸となった Omics Transcriptomis Proteomics Metabon/lomics Protein-Protein 従来型の研究 個別事象の解明 Pathway Network Development Disease Toxicity Genome/Network/Systems Medicine Network/ Systems Pharmacology 現実の世界を変える薬の開発 毒性新生物合成ゲノム医療ゲノム栄養学健康法

7 生物医学と医療はどう変わるか? 進歩が加速度的になる 大量データの産生 情報計算技法と専門家に依存 ヒト遺伝学が医学の中核知識基盤になる 酵母 線虫 ハエなどのモデル生物を材料とする 比較 ( 進化 ) ゲノム学が盛んになる 疾病概念 : 臓器ごとから遺伝子と経路網を基礎に 個別的な医療が求められる 予兆的段階での対策 予防的な対策への対応 医療の提供者と利用者との情報知識の共有が進む

8 Holy Grail of Genetics: 遺伝学の究極の目標 Genotype 環境要因 + 介在法 Phenotype 遺伝子 タンパク質 染色体 経路網 ddna 細胞 配列 -GTTCCACGT AAGGTTCCACGT- /-CAAGGTGCATTCCAAGGTGCA- 器官 身体的特徴 疾患 Genome/Network/Systems Biology/Medicine

9 Genome ー Omics の成果はまだ見えていない! ゲノム時代になっても新規化合物 New Chemical Entity(NCE) 新薬 New Drug Application(NDA) の登録は 横ばいである I. Khanna, Drug discovery in pharmaceutical industry: productivity challenges and trends, Drug Discovery Today, 17(19/20): , 2012.

10 A New R&D Model for Drug Discovery Dramatic improvement is needed: S. M. Paul et al., How to improve R & D productivity, Nature Rev. Drug Discov. 9: , Pre-competitive Research Collaboration Open Innovation: M. R. Barnes, et al. Lowering industry firewalls: precompetitive informatics initiatives in drug discovery. Nature Rev. Drug Discov. 8, , Government Support for Translational Research: Francis S. Collins, Reengineering Translational Science: The Time Is Right, 6 July 2011 Vol 3 Issue 90

11 CADDD U : Computer-aided Drug Design, Development, and Usage 薬候補導出の初期開発から 臨床試験などの後期 上市後の適正使用 適応拡大などの研究の比重拡大へ! 医薬品開発の流れ : 開発に入ってから生き残る率は 200 分の 1 程度 医薬品の開発における企業ー FDA の関係 FDA:"Innovation/Stagnation: Challenge and Opportunity on the Critical Path to New Medical Products." (March 2004) より 基礎研究 プロトタイプの設計 発見 前臨床開発 臨床開発 フェーズ Ⅰ フェーズ Ⅱ フェーズ Ⅲ FDA 正式受理 / 承認市場投入準備 新薬臨床試験申請 (IND ) 前相談 IND 提出 第 2a 相試験終了時相談 第 2 相試験終了時相談 販売承認申請提出 安全対策情報 臨床試験進行状況提出 生物製剤承認申請 (BLA) または新薬販売承認申請 (NDA ) 前相談 IND : Investigatonal New Drug Application 臨床試験審査段階 承認申請審査段階

12 II. From genome to targets I. Chemical Resources & Expertise Sequencing Microbiome Animal Model Genes & Diseases GWAS/SNPs Omics/Path/Net Pathological Model Targets Chemical Libraries Drug Databases Virtual Libraries Chemicals Natural Prod. CombiChem Cheminfo QSAR FDA: Critical-Path Initiative III. Assay/Docking High Throughput Screening SBDD: Virtual Screening Hits Disease Model PK/PD Model Biomarkers Computational Toxicology Optimal Regimen Polypharmacy analysis Translational Bioinformatics IV. Hits Medical Chemistry Leads Druggability, ADME/Tox Optimized Leads V. Preclinical: Efficacy & Safety Drug Candidates VI. Phase I/ Phase II/ Phase III PGx To Drug Approval Drug Repositioning VII. On Market, Clinical Settings Proper Usage: Adverse Drug Reaction

13 Target Selection: 適切な標的の探索 D. C. Swinney, J. Anthony, How were new medicine discovered/, Nature Reviews Drug Discovery, 10: , Target-Based Screening vs Phenotypic Screening Small Molecules vs Biologics NMEs (First-in-class) vs Follower Drugs Target-Based Screening based on Molecular Mechanism of Action Roles of Model Organisms Yeast Sirtuin (Sirt1-7) Fly TLR Worm Apoptosis, RNAi, Longevity Pathways Zebra Fish Metabolic Syndrome, Psycho Drugs

14 新しいスクリーニング系の活用 ヒトの培養細胞 ips 細胞からの分化誘導細胞 簡便なモデル生物 - 線虫 - ゼブラフィッシュ - その他 酵母 ショウジョウバエ カイコ 計算機を使ったバーチャルVirtual) スクリーニング マウスなどの実験系との対応 自動化技術やデータ解析技術に共通性あり

15 Translational Research 医療サービスに違いをもたらす NIH Roadmap from bench to bedside ; E. A. Zerhouni NCAT (the National Center for Advancing Translational Sciences): F. Collins EC は IMI ( the Innovative Medicine Initiative ) を設立 Public-private partnerships(ppp) Pre-competitive Research Collaboration Consortia: 大学 Academia, 製薬会社など Industry 国の研究機関 National Institutes Open Innovation

16 Translational Research の拡大 From Clinical Tests to Daily Practice へ Right Drug, to a Right Patient, at the Right Time, with Optimal Regimen 薬を正しく使う科学

17 GET ゲノム医療の疾病観 : G x E = Trait 化学的環境空気水食物喫煙麻薬薬汚染物質 細菌叢 生活労働環境 :Stress 遺伝的要因 生物的な接触 病原体 Pathogen 物理的環境 温度 光 電磁気 放射線 圧力 物体 損傷 破壊 地球環境 進化 共生 文明 文化 Life Style

18 p-medicine 時代の幕開け Predictive 予測 Preventive 予防 予兆対応 Personalized 個別 Participatory 参加 Proactive, Psycho-cognitive, Political イノベーションの鍵を握っているのは Empowered Consumers

19 Dissemination of Information by the Internet

20 小型簡便無線対応生体計測機器 Wearable/Wireless Sensors Annalisa Bonfiglio, Danilo De Rossi, Wearable Monitoring System, Springer, Larry Smarr, Quantifying your body: A how-to guide from a systems biology perspective, Biotechnology, Journal, 7, , 基本項目 : 体重 体脂肪 体温 血圧 心拍 心電図 ~60 項目 Nutrition: Fitbit, Calorie Counter, USDA Nutrition database, Exercise : Omron, Fitbit 3D accelerometer, BodyMedia Sleep: Zeo, Lark, Fitbit, BodyMedia Stress: Meditation Oasis Apps, StressEraser,

21 糖尿病患者とスマートフォン クラウド BAN:Body Area Network Wearable/Wireless Bio Sensors Smart Phone Clouds Server Experiment in Beijin ( 北京 ) by IBM Research-China: C. H. Liu et al., Health Kiosk: A Family-Based Connected Healthcare System for Long-Term Monitoring, IEEE 2011 Workshop on M2MCN,: , ( 0050C406/$File/rc25096.pdf)

22 Eric Topol の TED の講演サイト : The wireless future of medicine ( HII Cloud Site ( から引用 主要な疾患米国の患者数 (M: 百万人 ) 検査項目 Alzheimer s 5M Vital Signs, location, activity, balance Asthma 23M RR, FEV1, Air quality, oximetry, pollen count Breast Cancer 3M Ultrasound self-exam Web COPD 10M RR, FEV1, Air quality, oximetry Depression 21M Med Compliance, Activity, Communication Diabetes 24M Glucose Heart Failure 5M Cardiac Pressure, weight, BP, fluid status Hypertension 74M Continuous BP, Med compliance Obesity 80M Smart scale, Glucose, Calorie in/out, Activity Sleep Disorder 40M Sleep phases, quality, apnea, vital signs COPD : Chronic Obstructive Pulmonary Disorder 慢性閉塞性肺疾患 RR: respiratory rate

23 最もよく売れている薬 :Top 10 Drug Company Settlements より

24 巨額の罰金を支払った米国の製薬企業トップ 10 製薬企業罰金額 $ 対象薬剤例解決年 GlaxoSmithKline 30 億 Paxil (paroxetine), Wellbutrin (bupriopion); 2012 Pfizer 23 億 Geodon (ziprasidone), Bextra (valdecoxib) 2009 Johnson & Johnson 15~20 億 Risperdal (risperidone), Invega (paliperidone); Pending Abbott 15 億 Depakote (valproic acid) 2012 Eli Lilly 14 億 Zyprexa (olanzapine) 2009 Merck 9.5 億 Vioxx (rofecoxib) 2011 Amgen 7.6 億 Aranesp (darbepoetin alfa), Epogen (epoetin alfa) Pending Purdue Pharma 6.34 億 Oxycontin (time-released oxycodone) 2007 AstraZeneca 5.2 億 Seroquel (quetiapine) 2010 Bristol Myers Squibb 5.15 億 Abilify (aripiprazole); Serzone (nefazadone) 2007 指摘された不正事項 : 適応外使用の宣伝 安全性の説明不十分 不正な処方の誘導 キックバック

25 健康イノベーション : しくみづくり Health Innovation Initiative HII 医療費抑制 現在の医療 Medicine Today 医療費上昇 生活者参加型医療 Consumer Participating Medicine 高度医療 High Level Medicine 退職世代 技術 製品 サービスの輸出

26 ICA 健康イノベーション事業 (HII Cloud Project) 生活者主体の健康への対処 The CADU Platform 構築 CADU ( キャドウ ) アライアンス薬の研究開発と適正使用ポータル新しいスクリーニング技法ポータル ips 細胞技術線虫 ハエ ゼブラフィッシュ ICT 自動化 画像技術など バイオマーカーとヘルスメトリックス研究会 予備調査課題例 健康医学知識の伝達 健康診療記録の自己管理 先端 ICT(MUC+BAN) 調査 健康実践課題例 Metabolic Syn. 改善 Fish Oilと炎症改善 身心ストレス制御( 睡眠 ) 健康と美容 目標は 基礎研究の成果を臨床や家庭へ! 鍵は統合 Omics から Biomarker や Healthmetrics への橋渡し研究と教育事業にあり!

27 HII Cloud 事業へ参加を! Health Innovation Initiative 健康イノベーションの鍵を握っている Empowered Wise Consumers + 研究者 専門家 医療関係者 Proactive Professional Consumers

28 参考文献 CBI Forecast No.8-11 ( Eric Topol, The Creative Destruction of Medicine, Basic Books, L. Hood, R. Balling and C. Auffray, Revolutionizing medicine in the 21st century through systems approaches, Biotechnol. J. 7, , M. Swan, Emerging Patient-Driven Health Care Models: As Examination of Health Social Networks: International Journal of Environmental Research and Public Health, 6: , M. Swan, Scaling crowdsourced health studies: the emergence of a new form of contract research organization, Personalized Medicine, 9(2): , Larry Smarr, Quantifying your body: A how-to guide from a systems biology perspective, Biotechnology, Journal, 7, , 2012.