RAVIMIJÄÄGID JA NENDE MÕJU KESKKONNALE

Transcription

1 Kaidi Piiskoppel RAVIMIJÄÄGID JA NENDE MÕJU KESKKONNALE LÕPUTÖÖ Arhitektuuri ja keskkonnatehnika teaduskond Keskkonnatehnoloogia ja -juhtimise eriala Tallinn 2016

2 Mina, Kaidi Piiskoppel, tõendan, et lõputöö on minu kirjutatud. Töö koostamisel kasutatud teiste autorite, sh juhendaja teostele on viidatud õiguspäraselt. Kõik isiklikud ja varalised autoriõigused käesoleva lõputöö osas kuuluvad autorile ainuisikuliselt ning need on kaitstud autoriõiguse seadusega. Lõputöö autor Kaidi Piiskoppel. (allkiri ja allkirjastamise kuupäev) Üliõpilase kood Õpperühm KT 81 Lõputöö vastab sellele püstitatud kehtivatele nõuetele ja tingimustele. Juhendaja Erki Lember. (allkiri ja allkirjastamise kuupäev) Kaitsmisele lubatud.. mai 2016 a. Arhitektuuri ja keskkonnatehnika teaduskonna dekaan Hindrek Kesler.. (allkiri)

3 SISUKORD SISSEJUHATUS RAVIMID JA NENDE OHUD KESKKONNALE Mõju kontsentratsioonid Propranolool Propranolooli jäägid looduses Etünüülöstradiool (EE2) Etünüülöstradiooli (EE2) jäägid looduses Sulfametoksasool Sulfametoksasooli jäägid looduses Diklofenak Diklofenaki jäägid looduses Ibuprofeen Ibuprofeeni jäägid looduses Ravimijääkide ohud inimesele Ravimite segud RAVIMITE PÄRINEVUS Ravimite bioakumulatsioon Tervishoiuasutused ja haiglad Kodumajapidamised Põllumajandus MATERJAL JA METOODIKA Analüüs TULEMUSED Propranolool Etünüülöstradiool

4 4.3. Sulfametoksasool Diklofenak Ibuprofeen JÄRELDUSED Keskkonnariski mõjutavad tegurid Ravimijääkide vähendamine KOKKUVÕTE SUMMARY VIIDATUD ALLIKAD

5 SISSEJUHATUS Tänapäeval on inimesel raske ette kujutada elu, kus ei oleks võimalust tarvitada haiguse või valu puhul ravimeid. Ravimeid kasutatakse tänapäeval eelkõige haiguste raviks, valu leevendamiseks või hoopiski enesetunde parandamiseks. Inimene tarvitab oma valude puhul tavaliselt valuvaigisteid, tõsisemate haiguste puhul antibiootikume. Ravimid võivad leevendada haigust, kuid samas ka päästa inimese elu. Tänu antibiootikumidele on ühiskond jagu saanud mitmetest levinud viirustest, mille tõttu on minevikus elu kaotanud paljud inimesed. Ravimeid annustatakse ka loomadele, seetõttu on ravimid jagunenud humaanravimiteks ning veterinaarravimiteks. Paljud ravimid on siiski mürgid. Väga harva mõeldakse selle peale, mis kujul need ravimid organismis on või mil moel need organismist väljuvad. Ravimid on erinevad ning ka nende lagunevusaste kehas on erinev. Looma või inimese keha võib ravimeid väljutada täiesti muutumatuna või ka osaliselt lagunenult. Ravimid väljuvad inimese kehast ravimijääkidena ning seeläbi satuvad need jäägid keskkonda. Enne veekeskkonda sattumist läbib reovesi koos ravimijääkidega erinevad puhastusprotsessid reoveepuhastusjaamas. Kahjuks ei suuda reoveepuhastusjaamad eemaldada paljusid ravimijääke ning need satuvad heitveega keskkonda. Seetõttu on ilmnenud probleem heitveega merre sattuvate ravimijääkide toksilisuse suhtes, mis võivad tekitada keskkonnale kahjusid. Ravimijäägid on ikkagi jäätmed. Jäätmed on midagi üleliigset ning tihtipeale võivad need olla ka mürgised ja tekitada kahjulikke tagajärgi. Inimesed ja loomad väljutavad need jäägid looduskeskkonda sinna, kus on elukeskkond. Looduskeskkonda kuulub ka veekeskkond, kuhu satuvad mitmed mürgid, mis omakorda võivad jõuda ringiga inimese või loomani tagasi. Näiteks põllumajanduses kasutatakse väetamiseks loomasõnnikut, mis omakorda võib sisaldada mitmeid toksilisi ravimijääke ning sealtkaudu satuvad need ained taimedesse. Taimed on aga paljudele elusorganismidele toitumisallikaks ning seetõttu tekibki nõiaring selliste ainete edasi kandumises. Nüüdisaegne aktuaalsus antud teemal on esile kerkinud eelkõige välismaalt. Tihti leiab ajakirjandusest artikleid Suurbritannia jõest avastatud kaladest, kellel leiduvad mõlema sugupoole 5

6 omadused. Eesti reoveejaamades ravimijääkidele seiret ei tehta ning pole teada, palju võib selliseid jääke pärast reoveepuhastust heitvette jääb. Ravimijääkide sattumine veekeskkonda on muutunud suureks ohuks loodusele ning sealtkaudu ka inimestele ning loomadele. Seepärast on äärmiselt oluline teada Eesti heitvetes leiduvate ravimijääkide olukorra kohta, nende kanduvusest Läänemerre ning ohtlikkusest loodusele. Antud töö eesmärgiks on analüüsida ravimeid ja toimeaineid, mis on maailmas looduskeskkonnale enim kahju tekitanud ning modelleerida antud ravimite kogused Läänemerre. Tulemusteni jõudmiseks tehakse ülevaade teooriast, mis hõlmab uuringuid vaadeldavate toimeainete senistest keskkonnakahjudest. Lisaks vaadeldakse kaheksat Eesti rannikul asuvat linna, mille heitvee süvalase toimub merre: Tallinn, Narva, Kohtla-Järve, Kunda, Haapsalu, Pärnu, Kärdla ning Haapsalu. Ravimite müügiandmed ning lagundamise efektiivsus inimeses ja reoveepuhastusjaamas on andmed, mille arvestamine analüüsis viib eesmärgini. Töö jaguneb kolmeks osaks teoreetiline osa, metoodiline osa ning tulemused ja arutelu. Teoreetilises osas annab autor ülevaate käsitlevatest probleemsetest ravimitest. Samuti kirjeldatakse, millised on kaasnevad ohud loodusele ja ka inimesele, millised on ohtlikud doosid ning mõjud loodusele. Teoreetiline osa lõppeb ülevaatega, kuidas ravimid satuvad loodusesse ning millised on põhilised sisenemise allikad. Teine osa ehk metoodiline osa käsitleb ravimijääkide modelleerimist loodusesse, mille käigus on arvutatud ravimijääkide kogused, arvestades Eesti elanikkonda ning reovee väljavoolu. Metoodilise osa järel on tulemused ning järeldused, kus antakse ülevaade ravimijääkide olukorrast Eesti looduses. Töö põhineb teadusartiklitel, raamatutel ning Ravimiametist ja Statistikaametist saadud informatsioonil. Lõputöö valmimisel tänab autor Tallinna Tehnikakõrgkooli. Suurim tänu juhendaja Erki Lemberile abi, asjakohaste nõuannete ning toe eest. Tänuavaldus ka Sirje Truule nõu ja abi eest. 6

7 1. RAVIMID JA NENDE OHUD KESKKONNALE Ravimid on väga aktiivsed ja mõjutavad tarbimisel oluliselt inimese ja looma keha. Ravimid suudavad võidelda paljude nakkusohtlike organismide vastu, nende hulgas bakterid, seened ning parasiidid. Ravimitel on tähtis roll inimese tervise säilitamises ja taastamises. Kuna tervis on inimestele väga oluline, on tänapäeval muutunud ravimite tarbimine kasvavaks trendiks. [1], [2] Ravimite eesmärk on mõjutada inimeste ja loomade tervist, aga isegi kõige kasulikumad ravimid võivad põhjustada tagajärgi neile organismidele, kes ei olnud sihtmärgiks. Seoses ravimite üha intensiivsema tarvitamisega, on hakanud ilmnema kahjulikud mõjud loodusele. Tänaseks on tõestatud, et paljud erinevad ravimid põhjustavad kahjulikku mõju juba madalatel ravimijääkide kontsentratsioonidel. Ravimijääke peetakse mikroreoaineteks või mikrosaasteaineteks, sest need omavad potentsiaalset toksilist mõju ja tekitavad keskkonnale kahju. Seega saab neid aineid käsitleda pestitsiididena, sest ravimid on samuti bioloogiliselt aktiivsed, just nagu pestitsiididki. Uuringud näitavad, et ravimid esinevad reoveepuhastusjaamade sisse- ja väljavoolus ning nende ravimite eemaldamine heitveest pole täielik. [3], [2], [4] Ravimijäägid looduskeskkonnas levivad üle maailma. Kui põhineda tehtud ülevaadetele rohkem kui 1000 rahvusvahelises väljaandes, siis on ravimijääke tuvastatud enam kui 71 riigis üle maailma. Ravimeid on tuvastatud enamasti pinnavees ning reoveepuhastusjaamade heitvetes, kuid neid on leitud ka põhjavees, sõnnikus ning pinnases. Rohkem kui 600 aktiivset ravimiainet (või nende metoboliite ja muundumise produkte) on tuvastatud looduskeskkonnas. Nende ravimiainete alla kuuluvad erinevad ravimigrupid, milleks on näiteks antibiootikumid, beetablokaatorid, valuvaigistid, sünteeetilised östrogeenid ning röntgeni kontrastained. [5] 7

8 1.1. Mõju kontsentratsioonid Veeorganismidele suunatud toksilisust mõõdetakse ökotoksikoloogilistest alusandmetest, mis hõlmab katseid kalade, vesikirpude ning vetikate peal. Sellist süsteemi nimetatakse Stockholmi mudeliks ning see sisaldab kolme liiki teste [6]: kalade toksilisuse test: lühiajaline test, mille eesmärgiks on kindlaks määrata LC50 või letaalne kontsentratsioon, mille tagajärjel 50% kaladest sureb pärast 96h kokkupuudet; vesikirpude toksilisuse test: lühiajaline test, mille eesmärgiks on kindlaks määrata EC50 või mõju kontsentratsioon, alates millest 50% testloomadest muutuvad liikumisvõimetuks pärast 24h või 48h kokkupuudet; vetikate kasvu aeglustumise test: lühiajaline test, mille käigus tehakse kindlaks IC50 või tõkestamise kontsentratsioon, mis eeldatavasti pärsib 50% ulatuses vetikate kasvu või kasvu kiirust pärast 70h kokkupuudet; Toksilisus jaguneb nelja kategooriasse [6]: LC/EC/IC50 <1 mg/l väga kõrge toksilisus, LC/EC/IC mg/l kõrge toksilisus, LC/EC/IC mg/l keskmine toksilisus, LC/EC/IC50 >100 mg/l madal toksilisus. Ravimijääkide sattumisel keskkonda on mõõdetud mõju kontsentratsioonid ning doosid, alates millest tekitavad jäägid ohtusid loodusele. Vaadeldavateks organismideks on kolm veeorganismi: väike lemmel, vesikirp ning jaapani riisikala ehk medaka. Jaapani riisikala on aretatud ja geneetiliselt modifitseeritud kala, kelle peal tegeletakse arengubioloogiaga. Antud töös vaadeldavate ravimite jääkide mõju kontsentratsioonid on välja toodud järgnevas tabelis (Tabel 1), kus LC50 on keskmine surmav kontsentratsioon, EC50 on keskmine toimet avaldav kontsentratsioon ning LOEC on madalaim toimet tekitav kontsentratsioon. [7], [8] 8

9 Tabel 1 Toimeaine Veeorganism Vee tüüp Propranolool Propranolool Propranolool Etinüülöstradiool Etinüülöstradiool Etinüülöstradiool Sulfametoksasool Sulfametoksasool Sulfametoksasool Diklofenak Diklofenak Diklofenak Ibuprofeen Ibuprofeen Ibuprofeen Väike lemmel (Lemna minor) Vesikirp (Daphnia magna) Jaapani riisikala (Oryzias latipes) Väike lemmel (Lemna minor) Vesikirp (Daphnia magna) Jaapani riisikala (Oryzias latipes) Väike lemmel (Lemna minor) Vesikirp (Daphnia magna) Jaapani riisikala (Oryzias latipes) Väike lemmel (Lemna minor) Vesikirp (Daphnia magna) Jaapani riisikala (Oryzias latipes) Väike lemmel (Lemna minor) Vesikirp (Daphnia magna) Jaapani riisikala (Oryzias latipes) Mõju kontsentratsioonid Pinnasevesi Pinnasevesi Jõevesi Mõju kontsentratsioon min-max EC50=21,2 mg/l 114 mg/l EC50(48h)= 1,6 mg/l 7,7 mg/l LC50(96h)= 11,4 mg/l Mõju tagajärg Kasvu takistamine Jäsemete liikumatus Viide [9] [10], [11] Surm [11] Järvevesi Mõju puudub - [12] Pinnasevesi Pinnasevesi Jõevesi Merevesi Haigla suubla Reoveepuhasti suubla Magevesi Magevesi Magevesi Magevesi Magevesi LOEC(21 päeva)= 1 mg/l LOEC(100 päeva)= 0,0001 µg/l EC50= 0,081 mg/l EC50(24h)= 25,2 mg/l >200 mg/l LC50(48h)> 750 mg/l EC50(7 päeva)= 7,5 mg/l EC50(48h)= 22,4 mg/l 68 mg/l LC50(96h)= 10,1 mg/l EC50(7 päeva)= 4 mg/l 22 mg/l EC50(48h)= 51,44 mg/l 108 mg/l LC50(96h)> 100 mg/l Mõju sigimisele Feminiseerumine Kasvu takistamine Jäsemete liikumatus [13] [13] [14] [11], [15] Surm [11] Kasvu takistamine Jäsemete liikumatus [11] [16] Surm [17] Kasvu takistamine Jäsemete liikumatus [18], [11] [18], [19] Surm [20] 1.2. Propranolool Propranolool on beetablokaator, mis mõjub otse vereringele. Beetablokaator on beeta-retseptori blokaator, mida kasutatakse südamehaiguste raviks. Beetablokaatorid mõjuvad rohkem südamele 9

10 ning vähem veresoontele. Propranolool on mitteselektiivne beeta-retseptorite suhtes. Beetablokaatorid takistavad adrenaliini toimet ning südametegevus aeglustub, mille tulemusel südame kokkutõmmete tugevus väheneb. Adrenaliin stimuleerib organismi teatud signaalmehhanisme, beeta-retseptoreid, mille stimuleerimine viib südamepekslemisele, skeletilihaste veresoonte ja hingamisteede laienemisele. Tulemuseks on veresoonte vastupanu tõus, mis viib vererõhu alanemiseni. Pulsisagedust alandava toime tõttu kasutatakse antud toimeainet ka teiste haiguste raviks. Propranolooli kasutatakse lisaks vererõhu alandamisele veel näiteks ärevushäirete, migreeni ning rambipalaviku raviks. Samuti südamelihase infarkti läbipõdenutel aitavad teatud beetablokaatorid hoida ära korduva infarkti teket. [21], [22] Propranolooli jäägid looduses Kalad nagu ka teised selgroogsed omavad retseptoreid südames, maksas ning reproduktiivsüsteemis, mistõttu pikaajalisel kokkupuutel beetablokaatorite jääkidega võivad need põhjustada kahjulikke mõjusid. Propranolool on kõigist beetablokaatoritest avastatud veekeskkonnas kõige enam. Vaatamata sellele, et ravim on mõeldud kasutamiseks inimestele, võib propranolool veekeskkonda sattumisel põhjustada kahjulikke mõjusid sealsetele organismidele. [11], [23] Aastal 2004 tehtud uuringust selgus, et propranolool põhjustab veekeskkonnas olevates kalades, näiteks vikerforell, EROD (etoksüresorufiin-o-deetülaas) aktiivsuse taseme muutust. EROD aktiivsust mõõdetakse kalade maksarakkudest. See kirjeldab keskkonnas olevate toksiliste ainete summaarset mõju organismile ning on suuresti mõjutatud keskkonnafaktoritest. EROD aktiivsust mõjutavad kala liik, kala suurus, vanus, toitumine ning sugu. EROD aktiivsus viitab hetkelisele ensüümi kontsentratsioonile ning selle mõõtmine annab tulemuseks palju teatud ühendeid kalas leidub. [24], [25] Hilisemad uuringud näitavad kalade plasma steroidide taseme muutust nii emasel kui ka isasel kalal isegi madalal (0,001 mg/l) propranolooli kontsentratsioonil. Kokkupuute kontsentratsioonid 0,0005 kuni 0,001 mg/l vähendasid kaladel marja tootmist. Propranolooli mõju jaapani riisikalale on toodud eelnevas tabelis (Tabel 1). Jaapani riisikalale avalduv keskmine surmav kontsentratsioon jõevees on 11,4 mg/l ning kasvu pärssiv kontsentratsioon üle 0,5 mg/l. Kuivõrd teema puudutab kalu, on teadlased leidnud, et kalade südame löögisageduse muutumine, vastse areng ning isegi geenide väljendus on mõjutatud propranolooli jääkidest veekeskkonnas. Propranolool põhjustab vees elavatele organismidele ka närvisüsteemi häireid. Samuti põhjustab propranolool troofiliste tasemete 10

11 ülekandumisel häireid kalade biokeemilises süsteemis ning seetõttu on toiduvõrgustikus olevad veeorganismid ohus ja neile avaldub suur keskkonnarisk. [23], [11] Lisaks kaladele, avaldavad propranolooli jäägid mõju ka vesikirpudele. Madalaim vesikirpudele avaldav mõju (LOEC), mis vähendab nende südame löögisagedust, on 0,055 mg/l. Peale südame, mõjutavad propranolooli jäägid ka vesikirpude kasvu ning nende jäsemete liikumist. Sellised mõjud tekivad looduse suhtes madalatel kontsentratsioonidel alates 1,5 ng/l kuni 0,026 mg/l. Pinnasevees mõõdetud vesikirpude keskmine toimet avaldav kontsentratsioon jääb vahemikku 1,6 mg/l ja 7,7 mg/l, mis põhjustab vesikirpudel jäsemete liikumatust (Tabel 1). [23], [26] Väikesele lemmelile avalduv keskmine toimet tekitav kontsentratsioon on tuvastatud tasemetel alates 21,3 mg/l kuni 113 mg/l (Tabel 1). Propranolool takistab ka rohevetikate kasvu, näidates keskmist toimet avaldavat kontsentratsiooni (EC50) 7,7 mg/l. Propranolooli toimeainel on tuvastatud võimalik keskkonnarisk ning seetõttu on aine jäägid võetud tähelepanu alla. [11] 1.3. Etünüülöstradiool (EE2) Etünüülöstradiool on sünteetiline östrogeen, mida leidub suukaudsetes rasestumisvastastes tablettides. Toimeaine töödeldakse reproduktiivsüsteemi, ajuripatsi, luude, maksa ning teiste lihaste kudede poolt ning seotakse östrogeeni retseptoritega. Need retseptorid vallandavad hormoonide poolt mõjutatud geenide tõusu või langust, mis omakorda kontrollivad geenide poolt väljenduvat sugu, seksuaalset arenemist ning paljunemist. EE2 eritub näiteks sulfaadi konjugaatidena. Enamik konjugaate on orgaanilised anioonid, mis on polaarsed ja vees lahustuvad ning seeläbi lihtsalt organismist väljutatavad sapi, uriini ja naha kaudu. Konjugaadid erituvad koos looduslike östrogeensete hormoonidega, milleks on östroon (E1), 17β-östradiool (E2) ja östriool (E3). Sünteetiline EE2 jagab ühist hormonaalset toimemehhanismi nende looduslike östrogeenidega. EE2 on eelpool nimetatud neljast östrogeenist kõige mõjukam. [27], [25] Etünüülöstradiooli (EE2) jäägid looduses Etünüülöstradiooli vabaneb veekeskkonda läbi heitvee. Östrogeenide eritumisel keskkonda on EE2 poolt tekitatud endokriin- ehk sisesekretsiooni- ehk hormoonsüsteemi häiriv mõju ning looduslikud östrogeenid kombineeritud ja võivad omakorda üksteise mõju täiendada. Eelpool mainitud süsteem reguleerib paljusid kehas toimuvaid protsesse. Nendeks protsessideks võivad olla paljunemine, ainevahetus, kasv, soolade ja vee tasakaal ning südametegevus. Uuringud on näidanud, et looduslikud liigid on tundlikud ning mõjutatud hormoonsüsteemi kahjustavatest kemikaalidest. EE2 mängib 11

12 keskkonnas olulist rolli juba väga madalatel kontsentratsioonidel ning tekitab nii otseseid kui ka kaudseid kahjulikke mõjusid looduskeskkonnale. [27], [12], [28] Hormoonsüsteemi kahjustav toimeaine nagu EE2 omab potentsiaalset kahjulikku mõju sigimist mõjutavate hormoonide suhtes. Veeorganismidele suunatud kahjulik mõju võib avalduda emakalade viljakuse ja marja tootmise vähenemises. Isakaladele avaldub mõju suguelundite suuruse vähenemises ja põhjustades ka emakalade omaduste esinemist. Kokkupuude EE2-ga võib põhjustada ka muid tagajärgi, näiteks mõjutada vitellogeniini (valk, mis on vajalik munaraku moodustumisel) tootmist isakalades, muuta järglaste sugu või geenide väljendumist. [13] Pärast mitmekümneid aastaid kogutud andmeid on EE2 toksilisus keskkonnale osutunud ilmsiks. Etünüülöstradiooli satub veekeskonda pidevalt ning laialdaselt. See aine on väga püsiv poolestusaeg võib magevees olla aeroobsetes tingimustes üks kuni 50 päeva. Laboratoorselt tõestatud uuringud näitavad, et etünüülöstradiool põhjustab hormoonsüsteemi häiringuid keskkonnale madalatel kontsentratsioonidel. [27] Aastatel 1995 kuni 2002 püüti Suurbritannia jõgedest kalu, kus püütud isastel kaladel (särg) leidusid emaste omadused. Sellised omadused tähendavad näiteks kõrgenenud vitellogeniini kontsentratsiooni taset isakalade veres. Särje eluaegsel kokkupuutel EE2-ga kontsentratsioonil 4 ng/l, põhjustas see isakala soo muutumist ning EE2 kontsentratsioon 0,3 ng/l tekitas juba varajases elujärgus tervisehäireid. Selline olukord, kus kalade meessugu muutub, põhjustab kalapopulatsiooni kokkuvarisemise. Aastal 2013 olid interseksuaalsed omadused tuvastatud paljudel mage- ja merevee kaladel rohkem kui 10 riigis. Suurbritannias näitavad mudelid, et jões elavate kalade kokkupuude EE2-ga, E2-ga (östradiool) ja E1-ga (östroon) on korrelatsioonis täheldatud mõjudega kalapopulatsioonides. Need mõjud kahjustavad kalade reproduktiivset tervist, näiteks mõjutades nende viljakust ning sigivust, mis mõnel juhul võivad olla pöördumatud. Uuringute tulemusena on eelnevas tabelis (Tabel 1) välja toodud jaapani riisikalale avalduv madalaim toimet avaldav kontsentratsioon 0,1 ng/l, mis võib põhjustada isakaladel emakalade omadusi. Samas tabelis (Tabel 1) väljatoodud vesikirpudele avalduv madalaim toimet avaldav kontsentratsioon, mis mõjutas nende sigimist, on 1 mg/l. [27], [29], [30] Aastatel tehti Kanadas ekperimentaalse järve katse, mille eesmärgiks oli tõestada nii kaudsed kui ka otsesed kahjulikud mõjud EE2 sattumisel loodusesse. Järvele lisati kolme suve jooksul EE2 sünteetilist östrogeeni. Vetikatele, mikroobidele ning planktonitele ei ilmnenud mingit arvukuse vähenemist kõigi kolme suve jooksul antud järves, kuhu lisatud kontsentratsioon oli 5-6 ng/l. Taoliste 12

13 organismide vastu puudub EE2-l otsene toksiline mõju. Kahe aasta jooksul lisatud EE2 mõjus aga kahjulikult lepamaimudele nende arvukus enam ei suurenenud ning neid ohustas peaaegu täielik väljasuremine. [12] Lisaks otsestele kahjulikele mõjudele, leidub EE2 kontsentratsioonide tõttu ka kaudseid mõjusid keskkonnale. Seoses kalade arvukuse vähenemisega suureneb planktonite, klaasiksääskede ja muude putukate arv. Tippkiskja ehk forelli biomass antud katse korrral vähenes EE2 kontsentratsiooni tõttu 23-42% võrra. Selle põhjuseks oli tõenäoliselt kaudne mõju saakloomade, näiteks lepamaimude arvukuse vähenemine. EE2 keskkonda sattumise tagajärjel on kalade arvukus vähenenud, mis omakorda avaldab kaudset mõju toiduvõrgustikule. Enamasti kannatab selle mõju all toiduvõrgustiku tipp, kuna vähenevad toiduvarud. Samuti on selgrootute saakloomade arvu suurenemine väike, mda tõlgendatakse tugeva kaudse mõjuna madalama toiduvõrgu osale, sest nendest toituvate kalade arv väheneb. [12] Veeskeskonda sattunud EE2 ning kaks teist mittesünteetilist steroidset östrogeeni E2 ja E1 on kõige levinumad teiste keemiliste reostajate hulgast. Keemiatööstus on jõudnud järeldusele, et hormoonsüsteemi häired on muutunud laialdaseks keskkonnaprobleemiks, mis avaldavad negatiivset mõju kalapopulatsioonidele. Ravimitööstuse poolt läbi viidud laboratoorsed uuringud on tõestanud, et EE2-l on oluline roll eelpool mainitud negatiivsete tagajärgede põhjustamises looduskeskkonnale. Peamine järeldus on see, et heitvees leiduvad EE2 ja teiste hormoonide jäägid kahjustavad vee elustikku ja keskkonda. [27] 1.4. Sulfametoksasool Sulfametoksasool on antibiootikum ning kuulub sulfoonamiidide rühma. Sulfoonamiide tarvitatakse ravimina, mis takistab tõvestavate mikroobide kasvu ja paljunemist. Sulfoonamiidid on antibakteriaalse toimega raviained need ei hävita mikroobe, vaid peatavad mikroobide paljunemise. Sulfametoksasooli kasutatakse kuseteede infektsiooni raviks, samuti sinusiidi ning toksoplasmoosi raviks. Sulfoonamiide kasutatakse tablettidena, haavasalvidena, pulbritena ja silmatilkadena. Aine struktuuri mõne külgahela muutmisega on võimalik mõjutada preparaatide lahustuvust või imendumise kiirust organismis. Kuigi sulfoonamiididel on lai toimespekter, kasutatakse neid peamiselt kombinatsioonis antibakteriaalset toimet omava toimeainega trimetoprim. [31], [32] 13

14 Sulfametoksasooli jäägid looduses Sulfoonamiidide seast on looduse suhtes kõige mürgisem sulfametoksasool. Sulfametoksasool on kõige sagedamini avastatud antibiootikum looduses. Aine sage esinemine ning selle suhteline püsivus veesüsteemides näitab, et sulfametoksasool omab potentsiaalset riski ökosüsteemi tasakaalule. Sulfametoksasool ei oma otsest ohtu inimese tervisele, küll aga mõjutab see aine mõnede kalade ning vetikate kasvu. Lisaks sellele, kutsub sulfametoksasool esile geeni mutatsioone ning kroonilisi mõjusid isegi väikestel kontsentratsioonidel. [33], [34] Uuringute tulemusena on ilmnenud, et sulfametoksasool avaldab kahjulikku mõju sebrakalale ning jaapani riisikalale. Keskmine surmav sulfametoksasooli kontsentratsioon sebrakala puhul (LC50) on suurem kui 1000 mg/l ning jaapani riisikala puhul 750 mg/l (Tabel 1). Lisaks kaladele, omab sulfametoksasool toksilisust ka vesikirpudele. Aine keskmine toimet avaldav kontsentratsioon vesikirbu suhtes, mis mõjutab nende jäsemete liikumist, algab kontsentratsioonist 25,2 mg/l ning võib ulatuni kuni 200 mg/l (Tabel 1). Uuringute kohaselt on küürlemmelile avaldatud mõju teistest sulfoonamiididest kõige suurem sulfametoksasoolil. Väikese lemmeli puhul on keskmiseks toimet avaldavaks kontsetratsiooniks EC50=0,081 mg/l (Tabel 1). Selline kontsentratsioon takistab väikese lemmeli kasvu. Sulfametoksasooli krooniline mürgisus mikrovetikate suhtes jääb vahemikku 0,025 mg/l kuni 2,5 mg/l. Aine ohtlikkus võib erineda mitmete vetikagruppide vahel ja seda järgmises järjekorras: sinivetikad>rohevetikad>ränivetikad. Antud toimeaine vabanemine keskkonda mõjutab merebaktereid ning väikseim aine kontsentratsioon, mis põhjustab märkimisväärset mõju, on 0,006 mg/l. Mitmed uuringud on kinnitanud ka sinivetikate tundlikkust sulfametoksasooli suhtes, mis võib tekitada negatiivset mõju kontsentratsioonil 0,0058 mg/l. [35], [36], [15] Sulfametoksasool on sulfoonamiidide rühma kuuluv aine ning seda kasutatakse laialdaselt. Selle aine esinemist pinnasevees on tuvastatud palju, kuid teadmised sulfametoksasooli transpordist ja ümberkujunemisest veekeskkonnas on siiski veel vajaka. Samuti on sulfametoksasoolil kui antibiootikumil tõsised tagajärjed organismidele, kes ei olnud sihtmärgiks. Sellised organismid on ohustatud pideva kokkupuute tõttu, mis omakorda võib viia antibiootikumide resistentsuseni. [34], [37] 1.5. Diklofenak Toimeaine diklofenak eesmärgiks on leevendada tugevat valu ja vähendada põletikku. Diklofenaki kasutatakse ka luu- ja lihasvalude korral. Antud toimeainet leidub mitmes erinevas preparaadis. Enamik preparaate on mõeldud süsteemseks kasutamiseks, näiteks kogu keha raviks saab kasutada 14

15 suukaudseid ja süstitavaid ravimeid. Diklofenak on mitteselektiivne mittesteroidne põletikuvastane ravim. Sellist tüüpi ravimid toimivad takistades kahe tsüklooksügenaasi (COX - elusrakkudes sünteesitav valk, mis kiirendab vastavat biokeemilist reaktsiooni) ensüümi mõju, milleks on isovormid COX-1 ja COX-2. Nende kahe ensüümi mõju takistamise tulemusel väheneb prostaglandiinide (tsüklilised mitteküllastunud rasvhapped) tootmine. Mõned prostagladiinid on seotud valu ja põletiku põhjustamisel sellistes organismi kohtades, kus on organism kahjustunud või vigastunud. Toimeaine kaudu vähendatud prostagladiinide kogus vähendab valu ja põletikku. [38] Diklofenaki jäägid looduses Mittesteroidne põletikuvastane toimeaine diklofenak on nõrk hape, mis takistab kahte tsüklooksügenaasi ensüümi. Nende kahe tsüklooksügenaasi ensüümi mõju takistamise tulemusel väheneb prostaglandiini aine tootmine. Sarnaseid inimesel leiduvaid tsüklooksügenaasi ensüümi isovorme (COX-2) on leitud ka kaladel, mistõttu on kalad potentsiaalsed sihtmärgid diklofenaki sattumisel veekeskkonda. Seda toimeainet on mujal maailmas leitud jõgedest, põhjaveest, haiglate reoveest ning ka joogiveest. [11] Valuvaigisti diklofenak on näidanud kõige kõrgemat avalduvat mõju loodusele, mida on täheldatud kontsentratsioonil ligikaudu 100 mg/l. Vikerforelliga tehtud pikaldane toksilisuse katse tõestas, et pärast 28 päevast kokkupuudet kontsentratsioonil 1000 mg/l diklofenakiga, tõi see esile muutusi maksas, neerus ja lõpustes. Diklofenaki jäägid veekogus kontsentratsioonil 5000 mg/l toovad vikerforellis esile neerukahjustuse ning aine bioakumuleeruvuse maksas, neerudes, lõpustes ning lihastes. Jõeforellile avalduv mõju pärast 21 päeva 500 mg/l diklofenaki kontsentratsiooniga kokkupuutumist toob esile veres olevate punaliblede vähenemise. Sebrakalale avalduv madalaim toimet tekitav kontsentratsioon (LOEC) on 8 mg/l. Lisaks vikerforellile ja sebrakalale, on kindlaks tehtud ka jaapani riisikala toksilisus diklofenaki kontsentratsioonide suhtes. Jaapani riisikalale avalduv keskmine surmav kontsentratsioon on 10,1 mg/l (Tabel 1). Siiski on leitud, et kõige madalam ning vaevu märgatav kroonilise toksilisuse kontsentratsioon kalade suhtes võib olla 1 µg/l. [11], [37] Veendumaks diklofenaki jääkide toksilisusele, viidi läbi katsed ka vesikirpude ja mitmete veetaimedega. Vesikirbule avalduv keskmine kontsentratsioon, mis tekitab kahjulikke mõjusid, jäävad vahemikku 22,4 mg/l kuni 68 mg/l. Selliste kontsentratsioonide vahemikus täheldatakse vesikirbu jäsemete liikumatuse probleeme. Rohevetikate puhul ilmnesid häiringud paljunemisel ja seda kontsentratsioonil 23 mg/l. Väikese lemmeli katses ilmnes keskmine toimet avaldav 15

16 kontsentratsioon (EC50) 7,5 mg/l, mis takistas taime kasvu (Tabel 1). Lisaks avaldas diklofenak kontsentratsioonil 25 mg/l mõju fütoplanktonile. [11] Katastroofiline raisakotkaste arvu langus India poolsaarel diklofenaki mürgistuse tõttu on ilmselt kõige olulisem juhtum demonstreerimaks seda, kuidas ravimite esinemine keskkonnas võib viia mitmesugustele ökotoksikoloogiliste mõjudeni. Sealsed raisakotkad toitusid veisekorjustest, kes olid eelnevalt ravitud diklofenakiga. Kotkad said seetõttu diklofenaki üledoosi ning nende arvukus vähenes pärast sellist juhtumit >95%. Sellise vahejuhtumi tõttu on raisakotkad tänapäeval kriitiliselt ohustatud liik. [39], [40], [37] Diklofenak kahjustab elusorganismide eluliselt olulisi funktsioone. Diklofenakiga püsiv kokkupuude võib mõjutada veeorganismide hapniku kättesaadavust, kalade liikuvust ning seeläbi ka nende elukeskkonda. Tõsisemad tagajärjed on paljunemise häiringud, mis omakorda võib otsustada liigi püsimajäämise. Diklofenak on püsiv ning bioakumuleeruv aine ning seetõttu võib kahjustada kalade populatsiooni ja põhjustada madalatele veeorganismidele võimalikku negatiivset arengukäiku. [37] 1.6. Ibuprofeen Ibuprofeen on valuvaigisti ja põletikuvastane ravim. Toimeaine blokeerib tsüklooksügenaasi ensüümi, mis toodab prostaglandiini ehk aineid, mis on seotud põletiku ja valuga. Ibuprofeeni leidub ravimites, mille eesmärk on vähendada valu ja palavikku ning pärssida põletikku. Antud toimeainet kasutatakse rohkem nõrga valu korral ning palaviku alandajana. [41], [42] Ibuprofeeni jäägid looduses Ibuprofeen on mittesteroidne põletikuvastane ravim, mis loodusesse sattudes mõjutab oluliselt mitmete bakteri-ja seeneliikide kasvu. Ibuprofeeni toimeaine omab kroonilist toksilisust. Nagu diklofenaki puhulgi, omab ibuprofeen kaladele kahjulikke mõjusid, sest kaladel esineb sarnaselt inimesele tsüklooksügenaasi ensüüme. [43], [11], [44] Ibuprofeeni jääkide ohtusid loodusele on palju uuritud ning katsetatud. Uurimisel on kasutatud sinivetikaid ning lemmelit. Katsete tulemused viitavad, et sinivetikale ning lemmelile lisatud ibuprofeen mõjutab oluliselt antud taimede kasvu. Ibuprofeen on ebapüsiv kemikaal, siiski selle sattumisel veekogusse pärsib see oluliselt lemmelite kasvu ning stimuleerib sinivetikate kasvu. Lemmelile keskmine toimet avaldav kontsentratsioon (EC50) jääb vahemikku 4 mg/l kuni 22 mg/l 16

17 (Tabel 1) ning see taim on osutunud kõige tundlikumaks eukarüootseks organismiks ibuprofeeni vastu. Suurenenud ibuprofeeni kontsentratsioon taimes vähendab selle kasvu. [43], [1], [15] Jaapani riisikala puhul on tuvastatud erinevad kontsentratsioonid (1 100 μg/l), mille tasemel ilmnevad kalale kahjulikud mõjud. Nendeks mõjudeks on näiteks maksa kaalu tõus ning suurenenud marja tootmine, vaatamata sellele, et ibuprofeeni jääkide esinemine keskkonnas muudab kudemise mustrit. Selliseid tagajärgi on seostatud muutustega kudemisprotsessis ning vitellogeniini tootmises. Jaapani riisikala kokkupuude ibuprofeeni jääkidega kahandas kudemise intensiivsust, kuid suurendas kudemisel munade arvu. Samas on jaapani riisikalale avalduv mõju erinev isa-ja emakalade puhul. Tsüklooksügenaasi poolt vähendatud prostaglandiini aine tootmine on vajalik imetajate ja kalade ovulatsiooniks. Emakalade pikaajaline kokkupuude ibuprofeeniga vähendab aga tsüklooksügenaasi aktiivsust. Jaapani riisikalale avalduv keskmine surmav kontsentratsioon algab 100 mg/l (Tabel 1). Vesikirpude puhul jääb ibuprofeeni madalaim toimet avaldav kontsentratsioon EC50 vahemikku 51, mg/l (Tabel 1). Sellisel kontsentratsioonil on vesikirpudel tuvastatud jäsemete liikumatuse probleem. [19], [11], [44] Uuringute tulemusena on ilmnenud vesikirpude populatsiooni vähenemine ibuprofeeni kontsentratsioonil kuni 80 mg/l. Paljunemine oli takistatud igal kontsentratsioonil ning täielikult takistatud kõrgematel ibuprofeeni kontsentratsioonidel. Kirpvähilise aktiivsuse vähenemist täheldati ibuprofeeni kokkupuutumisel kontsentratsioonidel 1 kuni 10 ng/l. Kahte ibuprofeeni metaboliiti (karboksüül-ibuprofeen ja hüdroksüül-ibuprofeen) on leitud pinnavetest ja reoveepuhastusjaamadest. Metaboliit on ainevahetussaadus ehk ainevahetuses osalev aine. Tõendatud krooniliste toksilisuse tõttu võivad metaboliidid kujutada tõelist ohtu mitte sihtgrupis olevatele organismidele ning seda isegi väga madalatel kontsentratsioonidel. Ibuprofeeni on leitud jõgedest ning joogiveest, mis võib laiendada probleemi inimeste tervisele. Heitvees leiduvate ning ringlusesse sattuvate ibuprofeeni jääkide mõju inimesele on veel teadmata. [11] 1.7. Ravimijääkide ohud inimesele Kui vaadelda tänapäeva olemasolevaid teadmisi ja andmeid, siis pinnavees või joogivees tuvastatud ravimijääkide kontsentratsioonid on siiski veel väga madalad. Uuringud näitavad, et sellised kontsentratsioonid ei ohusta veel inimest. Näiteks võib diklofenaki jääkide kogus liitri kohta pinnavees olla 0,001 mg. Sellisel juhul muutub diklofenaki kogus inimesele joogivees ohtlikuks siis, kui ta joob ära ühe korraga liitrit. [45] 17

18 Siiski satuvad mitmed ravimijäägid ainevahetuse kaudu inimese organismi, mida arvatakse olevat erinevate tervisehädade põhjuseks. Meeste puhul on välja toodud näiteks viljatus, väärarengud ja munandivähk. Sellist terviseprobleemi nimetatakse munandite düsgeneesi sündroomiks (Testicular Dysgenesis Syndrome TDS). Oletatakse, et keskkonna kokkupuuted östrogeensete kemikaalidega on riskifakotriks paljudele tänapäeval levinud haigustele, milleks on näiteks TDS, munandi vähk, rinnavähk ning vähenenud spermatosoidide arv. Paljud asjatundjad on võtnud aluseks TDS-i põhjustajaks rasestumisvastaste tablettide jäägid joogivees või raseduse ajal hooletusest võetud rasestumisvastane tablett. Vaatamata oletustele, püsib siiski teadmatus, kas östrogeeniliste kemikaalide kokkupuude keskkonnaga on suureks riskiks taolistele tekkivatele haigustele. [27], [46] Inimese organismi bioakumuleeruvad mitmed kemikaalid, mis ohustavad inimese tervist. Ravimijäägid satuvad inimeste toidulauale enamjaolt läbi toiduvõrgustiku. Inimesed toituvad kaladest, kelle organismis on juba kontsentratsioonid mitmekordistunud. Ravimite akumulatsioon on jõudnud kalades kõrgemate tasemeteni, kui ümbritsevas veekeskkonnas mõõdetud kontsentratsioonid. Seetõttu on inimesele avalduv mõju toiduahela kaudu suurem kui joogivee tarbimisel. Kalades olevad saasteained ning suurenenud terviseriskid inimestel on seostatavad tarbivate mereandidega. Seni puudub hinnang, mil määral ravimijäägid kanduvad edasi inimesele läbi toiduvõrgustiku ehk puudub teadmine bioloogilisest kuhjumisest. Küll aga on leitud ravimijääke näiteks kapsastes, ubades ning porgandites. Etünüülöstradiool põhjustab aga akumuleeruvuse tagajärjel inimestes kantserogeensust ning see on teaduslikult tõestatud. Samuti võivad toidulauale sattuvad kalad, kus leidub sulfoonamiidide jääke, tekitada inimestes antibiootikumide resistentsust. Akumulatsiooni tagajärjed toiduvõrgustikus tekitavad inimestele tõsiseid tervisekahjustusi. [47] 1.8. Ravimite segud Kui üksiku toimeaine esinemine looduses ei pruugi ohustada keskkonda, siis erinevate toimeainete samaaegne koosesinemine (toimeainete segu) on põhjuseks olulistele tervisekahjustustele. Suur kogus ravimeid satub veekeskkonda peamiselt majapidamistest. Kõik kanalisatsiooni sattunud ravimid ning nende jäägid segunevad kanalisatsioonisüsteemis ning reoveepuhastusjaamas, kus pärast reovee töötlemist suunatakse heitvesi edasi merre koos ebatäielikult eemaldatud ravimijääkide segudega. [48] Tavaliselt ei esine ravimid veekeskkonnas eraldi, vaid toimeained on segunenud gruppidesse, mis võivad olla keskkonnale ohtlikud, kuid taolisi mõju-uuringuid on tehtud siiski vähe. Vähesed uuringud on näidanud, et näiteks Suurbritannia jõesuudmete vesi sisaldab olulistes 18

19 kontsentratsioonides ravimite segusid, mis koosnevad näiteks diklofenaki ning propranolooli toimeainetest (kontsentratsioonidel 16 kuni 195 ng/l). Teisalt on käsitletud ravimite esinemist ja eluteed ning on tuvastatud rohkem kui 80 toimeaine esinemist ravimite segudes. Kindlaks on tehtud mõningad mõjud vesikirpude suhtes, kus mõju avaldasid segud mitmetest valuvaigistite jääkidest, mis sisaldasid näiteks diklofenaki, ibuprofeeni, naprokseeni. Mitmed teadlased on avastanud, et ravimite segude toksilisus on märgatav, isegi kui üksikute toimeainete kontsentratsioonid näitavad vähest või puuduvat mõju keskkonna suhtes. [49] Ravimite segud tõstatavad väljakutseid tulevikuks. Ravimite üha intensiivsem kasutamine võitlemaks mitmesuguste haiguste vastu tõestab, et need segud keskkonnas sisaldavad erinevaid toimemehhanisme. Seetõttu eeldab ravimite segude lõpp-mõju väga tugevat kahjulikku tagajärge. Näiteks vitellogeniini induktsioon EE2 kahjuliku mõjuna on tõestatud ning usaldusväärne. Siiski on sedamoodi kahjuliku mõju hindamine poolik, sest see segu sisaldab veel ka näiteks beetablokaatoreid, mida arvesse võetud ei olnud. Ravimite segude lõplik kahjulik mõju on võimalik kindlaks teha vaid organismi kasvu või paljunemise negatiivsete tagajärgedega. [39] Vaadeldes antibiootikumide segusid, siis on ilmnenud, et antibiootikumide segu takistab laialdasemalt vetikate kasvu kui teiste ravimite segud. Nende segude tõsisem probleem, milleks on antibiootikumi resistentsus ning selle aina laialdasem levik, on avastatud üha enam. Murettekitav oht inimeste tervisele on laialdane haigustekitajate levik, mis on antimikroobidele resistentsed. Antimikroobide esinemine inimeste ja ravitud loomade soolestikus toob kaasa resistentsete bakterite arengu ning nende geenide eritumise väljaheidetega reovette, mis omakorda levivad lägasse, sõnnikusse ning pinnasesse. Ent resistentsed geenid võivad esineda ka keskkonnas, kui antibiootikumide jäägid on püsivad. Need geenid võivad seetõttu üle kanduda tõvestavatele bakteritele. Seega antibiootikumide kasutuselevõtu vähendamise strateegiad võivad aidata ohjeldada antibiootikumide resistentsust. [50], [5] Arvatakse, et ravimite segu mõjub alati ühtmoodi kahjulikult, kuid ilmneb, et alati nii see ravimite puhul ei ole. Leidub olukordi, kus segude komponendid kutsuvad esile vastupidise efekti, kui üksikuna esinev toimeaine. Näiteks võib tuua juhtumi uuringust, kus tsüklofosfamiid üksiku toimeainena soodustas raku kasvamist, kuid selle toimeaine esinemine segudes hoopiski takistas raku kasvamist. [39] Hormoonsüsteemi häirijad (endocrine disruptors) on üldnimetus ühenditel, mis võivad põhjustada häireid inimese ja loomade reproduktsioonisüsteemi toimimises. Näited nendest ravimitest hõlmavad 19

20 rasestumisvastaseid tablette, vähiravimeid, ravimeid närvisüsteemi ning kilpnäärme haigustele ja mitmeid veterinaarravimeid. Mõned hormoonsüsteemi häirivad ravimid omavad kahjulikku mõju elusloodusele ka üksikult ning seda väga väikestel kontsentratsioonidel. Need kahjulikud mõjud on näiteks isakalade feminiseerumine, paljunemise takistamine või populatsiooni kokkuvarisemise soodustamine. Taoliste ravimite segud on hormoonsüsteemi häirivate kemikaalide alagrupp, mis on saanud alates aastast kasvava rolliga poliitika küsimuseks. [5] 20

21 2. RAVIMITE PÄRINEVUS Peamiseks ravimite veekeskkonda sisenemise allikaks on heitvesi, mis suunatakse veekogusse. Heitvesi on töödeldud reovesi, kuhu on sattunud ravimeid mitmete tegevuste tagajärjel. Ravimid satuvad veekeskkonda läbi erinevate liinide (Joonis 1). Reovette võivad ravimijäägid sattuda läbi tootmisprotsesside, põllumajanduse ning vesiviljeluse, sealhulgas satuvad kanalisatsiooni ka täiesti kasutamata ravimid kodumajapidamistest. [2] Joonis 1. Ravimite liikumise teed keskkonnas [51] Inimeste poolt tarbitavad ravimid erituvad veekeskkonda läbi uriini ja fekaalide. Sellised ravimijäägid jõuavad jõgedesse ja ojadesse läbi reoveepuhastusjaamade. Inimese või looma organismist väljuvad ravimid uriini ja väljaheidetega, kas muundamata kujul või metaboliitidena ehk ainevahetussaadustena. Sellist protsessi, kus ühendi keemiline koostis muudetakse organismide või nendest saadud ensüümide abil, nimetatakse biotransformatsiooniks ehk biokeemiliseks metabolismiks (Joonis 2). Mõned toksilised ained on täielikult metaboliseeritavad, mõned aga osaliselt. Seepärast tekib siin erinevus neid aineid, mida organism suudab lagundada, ei kogune 21

22 kehasse ning seetõttu ka ei akumuleeru toiduahelas. Vastupidiselt ainetele, mida keha ei suuda lagundada, kogunevad rasvarikastes kudedes ning nende kontsentratsioonid akumuleeruvad ehk kanduvad ühelt toiduvõrgustiku tasandilt teisele. Sellised ained mitmekordistuvad organismides bioloogiliselt. [52], [31], [53] Joonis 2. Biotransformatsiooni põhiskeem [54] Ravimite vabanemisel keskkonda on need jäägid transporditud ja hajutatud õhku, vette, pinnasesse või setetesse. Paljud tegurid, näiteks ühendi füüsikalised kui ka keemilised omadused ja vastuvõtva keskkonna omadused mõjutavad oluliselt ravimite levikut keskkonnas. Ravimite liikumise efektiivsus erinevate keskkonna tasemete vahel sõltub aine neelduvusest pinnases, vee ja setete süsteemist ning reoveepuhastusjaamadest, mille tehnoloogiad varieeruvad laialdaselt. Lisaks sellele, erinevalt pestitsiididest ja tööstuskemikaalidest, ravimite neeldumise efektiivsust ei saa tuletada aine hüdrofoobsusest või tahkes aines sisalduvast orgaanilisest süsinikust. [1] Ravimite kontsentratsioon pinnavees sõltub mitmest tegurist. Need tegurid on järgmised [52]: ravimi kogus, mida on tarbitud veekogu valgla pindalal; ravim, mis väljub inimese kehast muutumatuna või muundatult ning lõpetab kanalisatsioonivees; aine neeldumine mudasse ning lagundamisprotsess reoveepuhastusjaamas; veekogu maht; neeldumine ning lagundamine keskkonnas. Ravimid võivad oma toimeainelt nõrgeneda läbi organismide ainevahetuse, veekogude, pinnase kui ka abiootiliste reaktsioonide läbi (Joonis 3). Nende protsesside hulka kuuluvad bioloogiline ja mittebioloogiline muundumine, näiteks hüdrolüüs (keemilise ühendi lõhustumine või lõhustamine vee osavõtul). Viimastele järgneb tehniline muundumine veetöötluse näol, näiteks fotolüüs (ühendite lagundamine või lagunemine valguse toimel). Sellised protsessid vähendavad ravimite mõjusust. Teisest küljest mõned lagunenud ravimiproduktid omavad samalaadset toksilisust nende algallika 22

23 komponendiga. Ravimi omaduste nõrgenemine selliste protsesside järel sõltub lisaks veel keemilistest, bioloogilistest ning klimaatilistest tingimustest. Mõnede ravimite omadused kaotavad kiiremini efektiivsuse liivases pinnases, kui näiteks liivsavises pinnases. Looduslikud östrogeenid halvenevad oma omadustelt aeroobses kui ka hapnikuvabas keskkonnas aktiivmudasüsteemis. Võrdluseks sellele, etünüülöstradiool kaotab oma mõjususe ainult aeroobses tingimustes. Kõik need tingimused ja seisundid lisavad ravimijääkide probleemile keerukust ning nõuavad individuaalseid lahendusi ja rakendusi igale ravimile eraldi. [1] 2.1. Ravimite bioakumulatsioon Joonis 3. Metaboliidid ja muundumissaadused [55] Bioakumulatsioon viitab ühendi kontsentratsioonile, mida on leitud organismi plasmast ja/või kudedest ning on suhteline ümbritsevast veekeskkonnast leitud kontsentratsioonidega, kas otsese kokkupuute või otsese kokkupuute ning toidu omastamise tulemusel. Bioakumulatsiooni tõlgendatakse mitmel viisil. Ühest küljest on see lihtne ainete neeldumine keskkonnast või aine akumuleerumine pika aja jooksul ning selle kinnipidamine keskkonnas. Bioakumulatsiooni tegurid arvutatakse tavaliselt suhtena vee-elustikust (taimed, loomad) võetud huvipakkuva ühendi kontsentratsioon ning kontsentratsioon neid ümbritseva pinnase või veekeskkonna vahel. [56], [47] Uuringute käigus on tõestatud veekeskkonna süsteemis leiduva etünüülöstradiooli bioakumuleeruvus kala sapis, mis oli põhjustatud kala kokkupuutest heitveega. Lisaks on käsitletud antidepressantide, 23

24 fluoksetiini ning sertraliini leidumist kolme kalaliigi ajus, maksas ning lihaskoes, mis oli põhjustatud heitveevooludest. See tõestab humaanravimite bioakumuleeruvust ning nende mõju keskkonnale. EE2 akumuleeruvus on kõrgem tippkiskjates, sest nad toituvad madalamal tasemel olevatest kaladest ning seetõttu akumuleeruvus levib toiduvõrgustikus laialdasemalt. [57], [58] Akumulatsiooni kalades ei saa välistada seni, kuni loodusvõõraste ainete muundumisel osalevate ensüümide vähenenud aktiivsust on märgatud madalamatel troofilistel tasemetel. Lisaks pole riski all olevaid liike võimalik tuvastada keskkonnas pikaajalise püsivusega ainete tõttu. Vastupidavad ained tihtipeale akumuleeruvad taimedes ja loomades ning need kanduvad ühelt troofiliselt tasemelt järgmisele. Igal üleminekul suureneb akumuleeruva aine kontsentratsioon veekeskkonnas 3-5 korda ning maismaaökosüsteemis 10 korda või enam. Humaanravimite akumuleeruvust on viimasel ajal hakatud aina rohkem uurima ning see on muutunud üha olulisemaks teadusuuringute küsimuseks. Akumuleeruvuse suurimaks tagajärjeks on see, et mürgid mõjuvad toiduvõrgustikus leiduvatele kõrgematele troofilisel tasemel olevatele tippkiskjatele (kalad, linnud, imetajad) palju raskemalt ja sügavamalt. [47], [59] Toksilised ained jõuavad akumuleeruvuse käigus kõrgematele tasanditele, sest saasteainete kontsentratsiooni suureneb. Esmaseid muutusi taimedes ning madalatel troofilistel tasanditel saab kasutada keskkonna saastatuse tuvastamisel. Saastatust aitab tuvastada biomarker. Biomarkeriks nimetatakse organismi muutuseid bioloogilistes protsessides, mis on põhjustatud saasteainetest, näiteks ravimijääkidest. Organism võib reageerida toksilistele ainetele pikka aega ning see võib ulatuda molekulaarsest tasemest ökosüsteemini (Joonis 4). [54] 24

25 Joonis 4. Keemiliste ainetega kokkupuute tagajärjel avalduvad aja jooksul muutused erinevatel organismi tasemetel [54] 2.2. Tervishoiuasutused ja haiglad Heitvette satuvad kanalisatsiooniveed ka haiglatest ning muudest tervishoiuasutustest. Haiglates kasutatakse ravi eesmärgil laialdaselt mitmesuguseid aineid (ravimid, radionukliidid, lahustid ning desinfitseerimisvahendid). Patsiendid eritavad ravimeid ja nende metaboliite läbi väljaheidete reovette. Haiglates on tekkiv reoveehulk suur ning seda on reoveepuhastusjaamas vaja töödelda. Näiteks kui tarbevee päevatarbimine on umbes 100 l/inimene/päev, siis haiglates jääb see kogus l/voodi/päev. Sellised kogused erinevad riigiti. Kõige sagedasemate saasteainete kontsentratsioon haiglate reovees ulatuvad kuni 10 mg/l. Tihti eeldatakse, et haiglate reovesi soodustab antibiootikumide resistentsust keskkonnas. Uuringud on tõestanud, et haiglate reovees esinev antibiootikumide sisaldus on olmereovee sisaldusest korda kõrgem. Sellist olukorda soodustab fakt, et 25% antibiootikumidest annustatakse inimestele haiglates. [60] Haiglate reovees olev ravimite kontsentratsioon on suurem kui olmereovees. Kanalisatsioonis olmereovee ning haiglate reovee väljavoolud segunevad ning seetõttu haiglate reovesi lahjeneb. Haiglate reoveest on leitud kuni 16 ravimit, mis sisaldavad näiteks epilepsiavastaseid ning põletikuvastaseid ravimeid. Haiglate väljavoolust on leitud ka mitmete bakterite tüvesid, mis kannavad edasi erinevaid resistentseid geene. Keskkonnast leitud resistentsus on enamasti kõrgem haiglate väljavoolus ning reoveepuhastusjaamades. [61], [62], [4] 2.3. Kodumajapidamised Teiseks suureks heitvee tekitajaks on kodumajapidamised. Kodumajapidamised vabanevad oma aegunud ning kasututest ravimitest tihtipeale kanalisatsiooni kaudu. Euroopa Liidu seaduse kohaselt on selline tegevus keelatud juba aastast Peamiseks ravimite ära viskamise põhjuseks loetakse 25

26 muule ravimile üleminemist ning seetõttu vajadust eelmistest ravimitest vabaneda. Samuti on oluliseks põhjuseks ravimite aegumine ning omal käel ravimite tarbimise katkestamine ja seetõttu ravimite kõrvaldamine läbi tualeti. [61] Resistentsed bakterid võivad esineda ka olmereovees ning ei pärine ainult haiglate väljavoolust. Resistentsete bakterite sattumine olmereovette võib olla põhjustatud antibiootikumide kasutamisest kodus. Seetõttu vastutab kogu ühiskond resistentsete bakterite võimaliku sattumise eest reoveepuhastusjaama. See situatsioon on põhjustatud antibiootikumide tarvitamisest ning nende jääkide sattumisest keskkonda. [62] Kodumajapidamistes kasutatav septik on üks olulisematest allikatest, mille läbi ravimid satuvad veekeskkonda ning pinnasesse. Septik on väike reoveepuhasti, mis peamiselt kogub kodumajapidamises tekkinud heitmeid. Vastavalt aastal välismaal läbiviidud uuringule, leidus septikus 22 erinevat toimeainet ning 18 neist olid tuvastuslävemest (ainesisaldus, millest väiksemat ei ole teataval analüüsimeetodil võimalik määrata) kõrgemad. Kõige tavalisem toimeaine oli enamasti kofeiin. Septik ohustab põhjavett seal, kus põhjaveekihid on madalal ning pinnas suure veejuhtivusega. Samuti on suur risk septiksüsteemi lekke korral, mis võib tekitada pinnase ning põhjavee reostust, kandes ravimijäägid keskkonda. [4] 2.4. Põllumajandus Põllumajandus on samuti suur ravimijääkide allikas. Suur osa veterinaarravimeid kasutatakse loomakasvatuses, et ennetada ja ravida haigusi ning suurendada loomade kehakaalu. Veterinaarravimid, mida tarbivad põllumajandusloomad, erituvad keskkonda samuti läbi uriini ning fekaalide. Põllumajandusloomade uriin ning fekaalid kogutakse mahutisse või sõnnikuhoidlasse ning neid kasutatakse hiljem väetisena. Selle tulemusena väetises olevad ravimid jõuvadki veekeskkonda läbi pindmise äravoolu või läbi infiltratstiooni põhjavette. [52], [63] Eesti Veterinaar- ja Toiduamet viib läbi uuringuid ning peab järelvalvet saasteainete sisalduse kohta toidus. Läbi põllumajanduse satuvad saasteained keskkonda ning sealt omakorda inimeste toidulauale. Sellised saasteained on näiteks põllumajanduses kasutatavad pestitsiidide jäägid, väetise jäägid ning veterinaarravimite jäägid. Saasteainete sisaldusele toiduainetes on Eestis kehtestatud piirnormid, sest teatud saasteained pole toidus lubatud ning nende hulka kuuluvad ka mõned veterinaarravimid. [64] 26

27 3. MATERJAL JA METOODIKA Käesoleva töö metoodikaks oli statistiline analüüs. Ravimijääkide koguste modelleerimiseks loodusesse kasutati Ravimiametist saadud müügiandmeid aastast Uuritavateks ravimiteks olid kaks valuvaigistit ibuprofeen ning diklofenak; üks antibiootikum sulfametoksasool; beetablokaator propranolool ja östrogeen etünüülöstradiool (EE2). Uurimiseks töötati välja mudel, mille põhiselt toimus ravimijääkide modelleerimine loodusesse. Modelleerimine põhines matemaatilisel arvutusel, kus arvestati järgmiste andmetega: ravimi müügiandmed, ravimi lagunemine organismis ning ravimi eemaldamise efektiivsus reoveepuhastusjaamas. Vaadeldavad piirkonnad olid mereäärsed linnad, kus heitvee süvalase toimub Läänemerre Tallinn, Narva, Kohtla- Järve, Kunda, Haapsalu, Pärnu, Kärdla ning Kuressaare. Ravimijääkide arvutamisel läks täiendavalt vaja veel reoveepuhasti väljavoolude koguseid ning elanike arvusid aastatel Östrogeenide arvutamiseks kasutati Statistikaameti väljavõtet, kus oli vaadeldud potentsiaalsed östrogeenide tarbijad ehk naisi vanuses kõigi vaadeldavate aastate kohta, kõigis käsitlevates linnades. Beebipillide kasutamise statistika tehti viimati aastal 2009, mistõttu oli aastal tarbivate naiste arv 1000-st järeldatud nimetatud statistika põhjal Analüüs Eestis ei arvutata ravimite koguseid linnade kohta. Seetõttu tuli koostada valem, mille kaudu sai leida kaheksa Eesti linna tarbitud ravimi kogused eraldi, et saada aimu Läänemerre sattuvatest ravimijääkide kogustest. Alustuseks tuli arvutada palju ühe inimese kohta kasutati antud ravimit aastas (K1). Seda sai arvutada ravimi aastase tarbitud koguse jagamisel Eesti rahvaarvuga: K 1 = tarbitud ravimikogus rahvaarv (1) 27