KLINIČNO PREIZKUŠANJE ZDRAVIL

Transcription

1 KLINIČNO PREIZKUŠANJE ZDRAVIL Prof. dr. Metoda Lipnik-Štangelj, dr. med., mag. farm. Iztočnice Potreba po zdravilih in strupih je obstajala že od nekdaj - Farmakologija je ena od mlajših ved Farmakologija je ena od najbolj dinamičnih ved 1

2 Prelomnice v razvoju zdravil Periodni sistem kemijskih elementov Odkritje Avogadrovega števila Razvoj fiziologije - teorija receptorjev Razvoj biotehnologije Razvoj organske kemije Razvoj genetike in genomike Meth.Mol.Biol. 2009;572:3-12 Kaj je zdravilo, in kaj strup? Vse je strupeno in ničesar ni brez strupenih lastnosti. Samo odmerek je tisto, kar loči zdravilo od strupa... (Philippus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenheim - Paracelsus, ). Pojem je znan že toliko časa, kot obstaja zdravljenje. Danes: snov, s katero zdravimo, preprečujemo, diagnosticiramo bolezni Definicije se vedno znova spreminjajo. 2

3 Vse je strupeno in ničesar ni brez strupenih lastnosti. Samo odmerek je tisto, kar loči zdravilo od strupa (Paracelsus). keine Wirkung ohne Nebenwirkung...preveč dobrega škodi... Korist Tveganje Prva zdravila: večinoma droge in anorganska materia medica: Digitalis purpurea (kardiotonični glikozidi), Piper methysticum (kava pironi), Strychnos toxifera (kurare), arzenik, ciankalij; izkustveno ugotavljanje učinkov ter koristi oz. tveganja: ljudsko izročilo, koga s čim zdraviti ali kako koga zastrupiti; mehanizma delovanja niso poznali: v mnogih kulturah so učinke snovi pripisali kar delovanju različnih bogov. 3

4 Nekaj mejnikov v preizkušanju zdravil: L Lady Mary Wortley Montagu opiše postopek, ki so ga v Turčiji uporabljali za zaščito pred črnimi kozami; uporabila ga je pri obeh svojih otrocih; sproži kampanjo za preizkus cepiva, ki so ga izvedli pri obsojenih na smrt, v zameno za življenje. L James Lind prvo sistematično klinično preizkušanje: zdravljenje skorbuta. Prizadete mornarje je razdelil v šest skupin: 1. skupina liter jabolčnika na dan, 2. skupina petindvajset kapljic žveplene kisline, 3. skupina šest žlic kisa, 4. skupina pol pinte morske vode, 5. skupina dve pomaranči in eno limono, 6. skupina pijačo iz ječmena in vode. Opazil izboljšanje tudi v 5. in 1. skupini. 4

5 L John Haygarth demonstrira pomen kontrolne skupine pri kliničnih raziskavah: primerjava dragih aktiviranih kovinskih oprijemalk, ki so potegnili bolezen iz telesa, z navadnimi lesenimi. L.1888 Pierre Roux in Alexandre Yersin odkrijeta, da tekočina, v kateri sta gojila bakterijo Corynebacterium diphtheriae povzroči znake difterije, če sta jo injicirala budram, kuncem, psom, mačkam ali konjem Emil von Behring in Shibasaburo Kitasato razvijeta protistrup, ki je zaščitil živali pred smrtnim odmerkom toksina. Protistrup so prvič uporabili pri hudo bolni deklici leta 1891, ki je ozdravela. 5

6 L Gerhard Domagk odkrije, da barvilo prontosil rubrum ščiti miši in kunce pred letalnim odmerkom stafilokokov in streptokokov; novembra l se je Domagk-ova 6- letna hči Hildegard zbodla z iglo in zbolela za piogenim streptokoknim celulitisom, ki je ogrozil življenje deklice. Domagk ji je apliciral prontosil rubrum in ozdravela je brez amputacije roke. L. 1939: Nobelova nagrada Razvoj kemije omogoči razvoj novih zdravil 1. velika afera: Contergan-ska afera Odkritje talidomida: pomirjevalni, uspavalni, antiemetični učinek zdravilo so na trg uvedli kot zelo varno - visok terapevtski indeks primerno tudi za nosečnice zoper jutranjo slabost L. 1957: pričetek uporabe v Zahodni Nemčiji Med l in 1961 je bil talidomid na trgu v skoraj 50 državah pod okoli 40 različnimi zaščitenimi imeni V tem obdobju se je rodilo preko pohabljenih otrok, večinoma iz Evrope in Kanade: manjkajoči ali skrajšani udi (fokomelija) slepota, gluhost in anomalije v razvoju srca, genitalij in živčevja L. 1961: so prepovedali uporabo zdravila L. 1962: v ZDA uvedejo obvezno farmakološko-toksikološko preskušanje zdravil na živalih 6

7 Kako ugotoviti korist? Kako ugotoviti tveganje? Kaj preizkušati? Kako preizkušati? Kdo naj preizkuša? Na čem preizkušati? Kako interpretirati rezultate? Ugotavljanje kakovosti, varnosti in učinkovitosti Omogoča določitev razmerja korist / tveganje 4.1. Vsebina Modula 4 VARNOST (ne-klinično preskušanje) 4.2. Ne-klinične študije: Farmakologija Primarna farmakodinamika Sekundarna farmakodinamika Farmakologija varnosti zdravila Farmakodinamične interakcije Farmakokinetika Analitične metode in validacija Absorpcija Distribucija Metabolizem Eliminacija Farmakokinetične interakcije (ne-klinične) Ostale farmakokinetične študije Toksikologija Toksičnost enkratnega odmerka Toksičnost ponavljajočih odmerkov Mutagenost Kancerogenost (karcinogenost) Vpliv na sposobnost razmnoževanja Lokalna prenosljivost Vpliv na okolje (ekotoksičnost) Ostale toksikološke študije 5.1. Vsebina Modula 5 UČINKOVITOST (klinično preskušanje) 5.2. Tabelarični povzetek kliničnih študij 5.3. Klinične študije: Biološka uporabnost/bioekvivalenca Farmakokinetične študije na humanem biološkem materialu Farmakokinetične študije na ljudeh Farmakodinamične študije na ljudeh Klinične študije varnosti in učinkovitosti Postmarketinške študije Poročila o posameznih primerih 5.4. Reference iz literature Ali velja enako za vsa zdravila? 4.3. Reference iz literature 7

8 CTD M1, M2, M4, M5: M1 SmPC M2 Overview Summary M4, M5 Data Kako ugotoviti korist in kako tveganje? Ali velja enako za vsa zdravila? originalna zdravila? generiki? biološka zdravila? biološko podobna zdravila? zdravila za napredno zdravljenje? 8

9 ORIGINALNA ZDRAVILA KORIST / UČINKOVITOST: KLINČNI RAZVOJ NOVIH ZDRAVIL Farmakodinamika Farmakokinetika originalna zdravila Bioekvivalenca generična zdravila 9

10 UČINKOVITOST: KLINČNI RAZVOJ NOVIH ZDRAVIL Cilj: zagotavljanje uporabe varnega in učinkovitega zdravila 5.1. Vsebina Modula 5 Učinkovitost (podatki o kliničnih raziskavah) 5.2. Tabelarični povzetek kliničnih študij 5.3. Klinične študije: Biološka uporabnost/bioekvivalenca Farmakokinetične študije na humanem biološkem materialu Farmakokinetične študije na ljudeh Farmakodinamične študije na ljudeh Klinične študije varnosti in učinkovitosti Postmarketinške študije Poročila o posameznih primerih 5.4. Reference iz literature 10

11 UČINKOVITOST: CTD Modul V Tabelarični prikaz 5.2. Klinične študije Klinične študije I. faza: farmakološke študije na človeku (human pharmacology studies) II. faza: preskušanje terapevtskih učinkov (therapeutic exploratory studies) III. faza: potrditev terapevtskih učinkov (therapeutic confirmatory studies) IV. faza: postmarketinške študije (post-marketing studies) 11

12 5.3. Klinične študije I. faza: farmakološke študije na človeku Se prične s prvo uporabo zdravila pri človeku, na majhnem številu preiskovancev (20 100) (zdravi prostovoljci ali bolniki, kadar se pričakuje večja stopnja toksičnosti). Proučevanje gibanja zdravila v organizmu (biološka uporabnost, drugi kinetični parametri), in morebitni neželeni učinki zdravila. Cilj ni zdravljenje bolesti, temveč določitev režima odmerjanja zdravila (doza, dozirni interval), ki je potreben, da zdravilo dospe na mesto delovanja v terapevtski koncentraciji. Ugotovljeni režim se uporablja tudi pri nadaljnjih študijah. Pomembni podatki so tudi o: prenosljivosti zdravila in morebitnih neželenih ali škodljivih učinkih. Ko se v I. fazi določi kinetika zdravila in zadostna varnost pri uporabi zdravila, se lahko prične II. faza kliničnega preskušanja Klinične študije I. faza farmakološke študije pri ljudeh zdravi prostovoljci & bolniki CILJ I. faze: Študije enkratnega odmerka: identifikacija doze, varnost Študije ponavljajočih odmerkov: farmakokinetika, prenosljivost, varnost 12

13 5.3. Klinične študije II. faza: preskušanje terapevtskih učinkov Proučevanje učinkovitosti zdravila pri večjem številu bolnikov Določitev optimalne doze zdravila Primerjalne študije učinkovitosti zdravila s standardnim zdravilom ali placebom Zbiranje podatkov o varnosti zdravila Proučevanje usode zdravila v organizmu pri ljudeh, ki imajo določeno bolezen, ki lahko vpliva na usodo zdravila v primerjavi z zdravim človekom Ugotoviti, ali ima zdravilo želeni terapevtski učinek ob sprejemljivih neželenih učinkih 5.3. Klinične študije II. faza preskušanje terapevtskih učinkov bolniki CILJ II. faze: Ugotoviti, ali ima zdravilo želeni terapevtski učinek ob sprejemljivih neželenih učinkih 13

14 5.3. Klinične študije III. faza: potrditev terapevtskih učinkov Ta faza je namenjena potrditvi podatkov, pridobljenih v II. fazi Vključuje večje število bolnikov iz različnih centrov po svetu. V študijah se ponovno preskuša učinkovitost in varnost novega zdravila v primerjavi z obstoječim načinom zdravljenja ali s placebom. Za razliko od II. faze, se zdravilo običajno daje skozi daljše obdobje, pri bolnikih, ki imajo razvito težjo obliko bolezni, v kombinaciji z drugimi zdravili idr. Za zdravila, pri katerih se potrdi njihova učinkovitost, in ki imajo sprejemljivo varnost, se vsi podatki zberejo v obliki avtorizacijske dokumentacije in predložijo za pridobitev dovoljenja za promet. Posledično postane zdravilo dostopno za zdravljenje bolnikov Klinične študije III. faza potrditev terapevtskih učinkov bolniki CILJ III. faze: Potrditev terapevtskih učinkov Sprejemljiva varnost 14

15 5.3. Klinične študije IV. faza: postmarketinške študije Izvajajo se na večjem številu ljudi (več tisoč) po pridobitvi dovoljenja za promet. Namen je: Pridobiti čim več podatkov o varnosti zdravila, zlasti o resnih neželenih učinkih, ki se pojavljajo redko Razširitve indikacijskega področja 5.3. Klinične študije IV. faza postmarketinške študije bolniki CILJ IV. faze: Spremljanje zdravila (varnost, neželeni učinki) Razširitve indikacij 15

16 Vsaka faza mora vključevati: Namen preskušanja: Primarni cilji Sekundarni cilji Načrtovanje študij Vzorec populacije Kriteriji za vključevanje in izključevanje Metode ocenjevanja Posebni kriteriji za predčasno prekinitev preskušanja Metode analize podatkov GENERIČNA ZDRAVILA 16

17 5.1. Vsebina Modula 5 Učinkovitost (podatki o kliničnih raziskavah) 5.2. Tabelarični povzetek kliničnih študij 5.3. Klinične študije: Biološka uporabnost/bioekvivalenca Farmakokinetične študije na humanem biološkem materialu Farmakokinetične študije na ljudeh Farmakodinamične študije na ljudeh Klinične študije varnosti in učinkovitosti Postmarketinške študije Poročila o posameznih primerih 5.4. Reference iz literature Preskušanje generičnih zdravil Pojmovanje generičnih zdravil se v svetu razlikuje. Kakovost, varnost in učinkovitost generičnih zdravil ponekod ni/ni bila ustrezno standardizirana, zato so veljala za slabša zdravila. V EU je približno polovica predpisanih zdravil generičnih s tem je dosežen prihranek cca 20 bilijonov letno. Potreba po razvoju standardov in metod za preskušanje generičnih zdravil. 17

18 Potreba po ustrezni kakovosti, varnosti in učinkovitosti Generičnih zdravil je privedla do......centraliziranega postopka za avtorizacijo generičnih zdravil v EU. L vstopi 1. generično zdravilo v CP 18

19 London, 22 June 2007 Doc. Ref. EMEA/393905/2006 Questions and Answers on generic medicines Kaj je generično zdravilo? Kako se generično zdravilo avtorizira? Kako se generično zdravilo ocenjuje? Ali se spremlja varnost generičnih zdravil? London, 22 June 2007 Doc. Ref. EMEA/393905/2006 Questions and Answers on generic medicines Kaj je generično zdravilo? Generično zdravilo je zdravilo, ki je podobno zdravilu, ki je že avtorizirano (referenčnemu zdravilu) Koliko podobnosti zahtevamo? 19

20 Generično zdravilo Koliko podobnosti zahtevamo? vsebuje enako količino zdravilne učinkovine; se uporablja v enakem odmerku za zdravljenje iste bolezni; je enako varno in učinkovito; ime, izgled (barva, oblika) in embalaža so lahko drugačni; vsebuje lahko različne pomožne snovi; v navodilih za uporabo in na embalaži morajo biti za pomožne snovi navedeni previdnostni ukrepi enako kot velja za vsa zdravila. Kako avtorizirati generično zdravilo? Na enak način kot ostala zdravila: po znanstvenem pregledu in oceni kakovosti, varnosti in učinkovitosti generičnega zdravila; po preteku patentne zaščite originalnega zdravila. 20

21 Ali se spremlja varnost generičnih zdravil? Po avtorizaciji je potrebno spremljati varnost generičnih zdravil enako kot pri ostalih zdravilih: vsak proizvajalec mora vzpostaviti sistem spremljanja zdravila na tržišču; regulator mora poskrbeti za izvajanje nadzora spremljanja zdravila; če obstajajo za inovativno zdravilo posebni ukrepi, jih je potrebno enako izvajati tudi pri generičnem zdravilu. Kako ocenjujemo generična zdravila? V večini primerov zadošča BE študija; generična zdravila morajo biti izdelana po enakih standardih kakovosti kot vsa ostala zdravila; za generična zdravila je potreben enak nadzor proizvodnje kot za vsa ostala zdravila. 21

22 V večini primerov BE študija zagotavlja zadostno informacijo... Kdaj sta dve zdravili bioekvivalentni? farmacevtska ekvivalenta ali farmacevtski alternativi in enaka biološka uporabnost Farmacevtski ekvivalent Zdravilo je farmacevtski ekvivalent, kadar vsebuje: enako količino iste učinkovine ali več učinkovin v enaki farmacevtski obliki in je izdelano po primerljivih standardih Farmacevtska ekvivalenca ne pomeni nujno bioekvivalence; Razlike v pomožnih snoveh ali proizvodnem procesu lahko namreč vodijo do hitrejšega ali počasnejšega raztapljanja in/ali absorpcije učinkovine. 22

23 Farmacevtska alternativa Zdravilo je farmacevtska alternativa, kadar vsebuje: enako osnovno strukturo (jedro) učinkovine različno: kemično obliko (sol, ester ipd.) farmacevtsko obliko količino (jakost) učinkovine Biološka uporabnost delež učinkovine, ki nespremenjen pride v sistemski obtok Biološka uporabnost: je obseg in hitrost, s katero se učinkovina oz. njen učinkoviti del absorbira iz farmacevtske oblike in postane dostopen na mestu delovanja 23

24 Načrtovanje BE študij Študija enkratnega odmerka običajno zadostna Študija v stanju ravnotežja (način odmerjanja kakšen?): Obvezna kdaj? v primerih od doze- ali časa-odvisne farmakokinetike pri zdravilih z modificiranim sproščanjem učinkovine Primerna kdaj? Pri analitskih problemih (senzitivnost metode pri določanju plazemskih koncentracij po enkratnem odmerku) Pri intra-individualni variabilnosti plazemskih koncentracij učinkovine Pri študijah v stanju ravnotežja je potrebno upoprabiti enak režim odmerjanja, kot je predviden pri terapevtski uporabi. Načrtovanje BE študij Preiskovanci: minimalizirati variabilnost med osebki omogočiti detekcijo razlik med farmacevtskimi izdelki Kateri: Zdravi prostovoljci Obeh spolov Med 18 in 55 let starosti TT v območju normalnih vrednosti Indeksa telesne mase Koliko: Število odvisno od napake variance, ki je povezana s karakteristikami, ki jih proučujemo Zahtevano stopnjo značilnosti Pričakovanimi odstopanji v primerjavi z referenčnim zdravilom Zahtevano močjo testa V splošnem število preiskovancev ne sme biti manjše od 12, razen če ni utemeljeno drugače. 24

25 Načrtovanje BE študij Vzorčenje: kdaj, koliko? Da omogoči ustrezno določitev cmax Da omogoči ustrezno določitev AUC Zadošča število vzorcev, ki omogočajo določitev vsaj 80% AUC, ekstrapolirane v neskončno Načrtovanje BE študij Testi raztapljanja zdravila: Omogočajo identifikacijo dejavnikov farmacevtske oblike in njene sestave, ki lahko bistveno vplivajo na BA Kontrola kakovosti 25

26 Problemi pri BE študijah V kakšnih primerih so smiselne paralelne študije in kdaj zaporedne? Kako načrtovati študije za določene farmacevtske oblike? Kako načrtovati BE študijo v primerih PK, ko je odvisna od doze ali časa Sprejemljivost študij v ravnotežnem stanju? Problemi meritev: kaj meriti? kdaj je potreba po meritvah enantiomer? kdaj je potreba po korekciji moči zdravila? TIPI VLOG ZA AVTORIZACIJO IN NAJPOGOSTEJŠE POMANJKLJIVOSTI 26

27 CTD M1, M2, M4, M5: samostojna vloga M1 SmPC M2 Overview Summary M4, M5 Study reports Vsebinske napake na nivoju načrtovanja različnih študij: 30% varnost 70 % učinkovitost CTD M1, M2, M4, M5: bibliografska vloga M1 SmPC M2 Overview Summary M4, M5 Data neusklajenost podatkov med: - SPC-jem - povzetkom nekliničnih/kliničnih podatkov in - bibliografskimi podatki M4/M5 27

28 CTD M1, M2, M4, M5: bibliografska vloga M1 SmPC M2 Overview Summary M4, M5 Data bibliografski podatki v M4/M5 so: - nepopolni - manjkajo strokovne obrazložitve - izjave CTD M1, M2, M4, M5: bibliografska vloga M1 SmPC M2 Overview Summary M4, M5 Data ekspert v nekliničnem/kliničnem poročilu ne identificira manjkajočih podatkov in se do njih ne opredeli v smislu vpliva na varnost in učinkovitost zdravila 28

29 CTD M1, M2, M4, M5: fiksne kombiacije M1 SmPC M2 Overview Summary M4, M5 Data Nezadostno dokumentirana varnost in učinkovitost fiksne kombinacije: - obstajajo samo podatki o posameznih učinkovinah - manjkajo strokovne utemeljitve v smislu mogočih interakcij Fiksne kombinacije neklinično in klinično preskušanje Pri razvoju fiksnih kombinacij se neklinično in klinično preskušanje razlikuje glede na: karakteristike posameznih učinkovin neklinične in klinične izkušnje pri njihovi individualni uporabi oz. potrebi po kombinirani terapiji 29

30 Fiksne kombinacije problem interakcij Kadar nimamo podatkov o njihovi kombinirani uporabi, je potrebno, ne glede na to, da so individualne komponente poznane, preskušanje možnih interakcij, ki so lahko: pričakovane ali nepričakovane in vodijo do spremenjenega učinka: kvantitativni: večji učinek (npr. sinergizem) manjši učinek (npr. saturacija pri tekmovanju za isto tarčno molekulo) kvalitativne: spremenjen farmakodinamični/toksični profil Fiksne kombinacije vrste interakcij Po mehanizmu nastanka so interakcije: kemične fiziološke farmakodinamične: na nivoju mehanizma delovanja, npr. kadar so tarčne molekule isti receptorji, encimi farmakokinetične: na nivoju ADME (posebno pomembne na nivoju metabolizma) toksikološke 30

31 Fiksne kombinacije neklinično preskušanje Glavni cilj preskušanja varnosti fiksnih kombinacij je karakterizacija potencialnih aditivnih ali antagonističnih učinkov ali potenciranja učinka, glede na farmakodinamične, kinetične in toksikološke značilnosti učinkovin, ki so predvidene za kombinacijo. Dodatno, preskušanje lahko identificira toksičnost kombinacije, ki je povsem nova in predhodno ni bila ugotovljena pri nobeni učinkovini. Fiksne kombinacije neklinično preskušanje (CPMP/EWP/240/95) Fiksna kombinacija učinkovin, ki že imajo dovoljenje za promet v kombinirani terapiji: kadar je klinična uporaba posameznih učinkovin in njihove kombinacije zadovoljivo dokumentirana, dodatno ne-klinično preskušanje večinoma ni potrebno. Fiksna kombinacija učinkovin, ki imajo dovoljenje za promet, vendar ne v kombinirani terapiji: čeprav je varnost in učinkovitost posameznih učinkovin ustrezno dokumentirana, je potrebno preveriti določene aspekte pričakovanih ali nepričakovanih interakcij. Fiksna kombinacija, ki vsebuje eno ali več novih učinkovin: več možnosti: kompleten ne-klinični program fiksne kombinacije ali kombinacija preskušanja fiksne kombinacije in nove učinkovine. 31

32 Fiksne kombinacije klinično preskušanje (CPMP/EWP/240/95-revizija) Fiksna kombinacija učinkovin, ki imajo dovoljenje za promet tudi v kombinirani terapiji: kadar je zadovoljivo dokumentirana klinična uporaba posameznih učinkovin in kombinirane terapije, klinično preskušanje večinoma ni potrebno. Fiksna kombinacija učinkovin, ki imajo dovoljenje za promet, vendar ne v kombinirani terapiji, in fiksna kombinacija, ki vsebuje eno ali več novih učinkovin: potrebno je klinično preskušanje, kot za nove učinkovine. Klinično preskušanje je potrebno tudi kadar je kvantitativno razmerje učinkovin v fiksni kombinaciji drugačno kot pri kombinirani terapiji. Spremembe ki se nanašajo na jakost/dozo, farmacevtsko obliko, način uporabe ali indikacije: 1. spremembe biološke uporabnosti učinkovine 2. sprememba farmakokinetičnih lastnosti, npr. sprememba hitrosti sproščanja učinkovine 3. sprememba ali dodajanje nove doze/jakosti 4. sprememba ali dodajanje nove farmacevtske oblike 5. sprememba ali dodajanje nove indikacije generično-hibridno zdravilo 32

33 Generično hibridno zdravilo je namenjeno za drugačno terapijsko uporabo ali je v drugačni farmacevtski obliki ali ima drugačen način aplikacije ali je v drugačnih odmerkih/dozah ali se odmerja na drugačen način glede na referenčno zdravilo zahteva se rezultate odgovarjajočih farmakoloških, toksikoloških in/ali kliničnih preskušanj. Zahteve za dodatno preskušanje v M4 in M5 Kaj? Samo neklinično in klinično preskušanje, s katerim se podkrepi razlike glede na referenčno zdravilo. 33

34 BIOLOŠKA ZDRAVILA BIOLOŠKA ZDRAVILA Biološko zdravilo je zdravilo, ki kot učinkovino vsebuje biološko snov ali snov, pridobljeno s postopkom, ki vključuje biološke sisteme... Biotehnološko zdravilo je biološko zdravilo proizvedena na način, ki vključuje biotehnološki postopek. 34

35 Razvoj biotehnologije omogoči razvoj novih zdravil 2. velika afera: TGN 1412, 13. marec 2006 TGN1412: CD28 specifično monoklonsko protitelo Humani IgG4 Mehanizem delovanja: Super-agonist - aktivacija CD28+ T KAKO UGOTAVLJATI IMUNOTOKSIČNOST? Predvidene indikacije: levkemija, avtoimunske bolezni First-in-Man študija (London, 13. marec, 2006) Dvojno slepi poizkus: 8 prostovoljcev: 6 zdravilo in 2 placebo masiven citokinski vihar (Cytokine release syndrom) INVESTIGATIONS INTO ADVERSE INCIDENTS DURING CLINICAL TRIALS OF TGN1412 This is a summary report into the Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) investigations regarding the Serious Adverse Events experienced during the entry into man study of the monoclonal antibody TGN It summarises the inspections performed by the MHRA and other European authorities and the testing performed on samples following the incident. Summary of Events Parexel was contracted by the sponsor, TeGenero AG, to conduct an entry into man study of the monoclonal antibody TGN1412. The Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) authorises all clinical trials that take place in the UK. It conducts a rigorous scientific review of the data supplied by the applicant before authorising the trial. Applicants will need to show that the product has been adequately tested and the tests must provide information on how the drug works, how it should be administered and how the body is likely to react to its administration. The MHRA received an application for the authorisation of the clinical trial of TGN1412 on 23 December The clinical trial was authorised on 27 January All clinical trials also need to secure a favourable ethical opinion from a recognised ethics committee. Their purpose is to protect the rights, dignity and well-being of research participants. Brent Medical Ethics Committee gave a favourable opinion on 14 February This was a first in man clinical trial undertaken at one centre which involved the administration of TGN1412 and placebos. Eight healthy male volunteers were recruited by Parexel Clinical Pharmacology Research Unit (CPRU). As usual, neither the healthy volunteers nor the physician could identify which subjects received TGN1412 and which received the placebo. Four single doses: 0.1, 0.5, 2.0 and 5.0 mg/kg were planned to be administered to 32 subjects in 4 groups of 8. The first date of screening was 22nd February The first day of dosing was 13th March On 13 March Serious Adverse Events (SAEs) were reported in 6 of the 8 subjects. According to Parexel CPRU, the subjects experienced a life threatening incident of Cytokine Release Syndrome. This occurs when the substance release by activated T cells produces a type of systemic inflammatory response. Parexel confirmed that the all 6 subjects who received the active drug experienced SAEs. The two subjects who received placebo did not experience any adverse events. TeGenero's TGN1412 drug trial Monkey business He is the worst afflicted of the victims from the tests on March 13, but all suffered life-threatening injuries. For development of new medicines, it was the worst calamity since the 1960s Thalidomide disaster. In the space of one hour, Wilson and five other healthy young men, aged from 19 to 34, were all infused with the drug through tubes. All were soon in agony. Their blood pressure collapsed. Their hearts raced. They struggled to breathe. Their bodies and heads swelled to grotesque proportions and Myfanwy Marshall, the girlfriend of one victim, Mohamed Abdalla, 28, described him as looking like the Elephant Man. It started off with a lower back pain, Wilson recalls. I just remember it getting worse and worse, and then I remember vomiting, and then just too much pain and I just blacked out. And that was it. Gone. Wilson s deterioration is shown in the documents obtained by The Sunday Times. They include adverse event forms filled in at Wilson s bedside: feeling cold, headache, lower back pain, nausea and vomiting, pressure on chest, vomiting (two episodes), breathing difficulty, diarrhoea, vomiting, pyrexia (fever) Brian Deer investigates the TGN1412 incident in Dispatches, Channel 4, Thursday at 9pm. The incidents were reported to the MHRA on the afternoon of 14 March. 35

36 Potreba po novih kriterijih za klasifikacijo zdravil z visokim tveganjem Potreba po novih standardih za preskušanje zdravil REGULATORNI VIDIK: BIOLOŠKA ZDRAVILA Biološka zdravila so: Imunološka zdravila: cepiva, toksini, serumi, alergeni (Dir: 2001/83/EC) Zdravila, ki so derivati iz krvi in plazme (Dir: 2001/83/EC) Biotehnološka zdravila proizvedena (R 2309/93/EEC; R 726/04/EC) z Rekombinantno DNA tehnologijo Kontrolirano ekspresijo genov, ki kodirajo aktivne proteine prokariontov in eukariontov, vključno s transformiranimi celicami sesalcev Metodo hibridomov in monoklonalnih protiteles Zdravila, ki sodijo v napredno zdravljenje (ATMP) (R 1394/07/EC) Zdravila za gensko terapijo Zdravila za somatsko celično terapijo Zdravila pridobljena s tkivnim inženiringom 36

37 BIOLOŠKA ZDRAVILAspecifičnosti Velikost molekule velike 3D molekule Proizvedeni iz ali s pomočjo živih organizmov Podobni naravnim substancam v človeškem telesu Imunogeni Nestabilni Občutljivi na spremembe Manjša homogenost pri proizvodnji Velik vpliv procesa proizvodnje na končni izdelek(kakovost, varnost, učinkovitost) Manj neželenih reakcij Velik pomen kompatibilnosti API in pomožnih snovi Manjši delež na trgu Specifično delovanje Manj interakcij Majhna kancerogenost, genotoksičnost Manjša količina proizvodnje Dragi: razvoj, proizvodnja, končni izdelek SPECIFIČNOSTI BIOLOŠKIH ZDRAVIL parenteralna aplikacija Način aplikacije: Intravenska Intramuskularna Subkutana Intraarterialna Intratekalna Intraartikularna 37

38 SPECIFIČNOSTI BIOLOŠKIH ZDRAVIL manjše količine Proizvajajo se v majhnih količinah (g, kg) za razliko od konvencionalnih zdravil (t) (možnost preskrbe trga?) SPECIFIČNOSTI BIOLOŠKIH ZDRAVIL manjši delež trga zdravil delež trga biotech ostala 90 38

39 SPECIFIČNOSTI BIOLOŠKIH ZDRAVIL Drag razvoj, draga proizvodnja, draga zdravila SPECIFIČNOSTI KLINIČNEGA PRESKUŠANJA BIOLOŠKIH ZDRAVIL Odgovor na vprašanje kaj preskušati, je odvisen od vrste bolezni in od porekla zdravila Farmakokinetika ne korelira vedno s farmakodinamiko Razpolovna doba je pri bioloških zdravilih veliko daljša (dnevi, tedni) kot pri konvencionalnih zdravilih (minute, ure), kar lahko podaljša farmakološki učinek. Problem odmerjanja: Določanje optimalne doze Pozor pri spremembi doziranj in enot 2. generacije biotehnoloških zdravil Specifični problemi: Toleranca Farmakokinetika Imunogenost (ki lahko zmanjša ali nevtralizira učinke zdravila) 39

40 SPECIFIČNOSTI KLINIČNEGA PRESKUŠANJA BIOLOŠKIH ZDRAVIL Imunogenost zdravila lahko vpliva na: Povečanje, zmanjševanje ali izgubo učinkovitosti Nevtralizacijo endogenih proteinov in avtoimunost:» Trombocitopenija» Kopičenje kompleksov ab-ag v telesu» Poslabšanje avtoimunih bolezni Pojav akutnih stanj:» Vnetne reakcije» Preobčutljivost Pojav kasnih posledic (kasna preobčutljivost, bolečine v mišicah, sklepih, vročina, ) Biološko podobna zdravila... Definicije: Biološko zdravilo je zdravilo, ki kot učinkovino vsebuje biološko snov ali snov, pridobljeno s postopkom, ki vključuje biološke sisteme... Podobno biološko zdravilo je zdravilo, ki je podobno biološkemu referenčnemu zdravilu z dovoljenjem za promet... niso generična zdravila pridobljena iz živih celic, organizmov, sestavljena iz velikih in kompleksnih molekulskih struktur, ki jih je težko karakterizirati zaporedje amino kislin enako, vendar značilna mikroheterogenost možnost drugačnih učinkov 40

41 GENERIČNA ZDRAVILA vs BIOLOŠKO PODOBNA ZDRAVILA Generična zdravila so ekvivalentna referenčnem zdravilu Pri generičnih zdravilih se NE DOKAZUJE VARNOST IN UČINKOVITOST. DOKAZUJE SE SAMO BIOEKVIVALENTNOST Z REFERENČNIM ZDRAVILOM ZA KATEREGA STA VARNOST IN UČINKOVITOST ŽE DOKAZANA Biološko podobna zdravila so podobna referenčnem zdravilu Pri biološko podobnih zdravilih se DOKAZUJE PODOBNOST/KOMPARABILNOST Z REFERENČNIM ZDRAVILOM GLEDE VARNOSTI IN UČINKOVITOSTI (POLEG KOMPARABILNOSTI GLEDE KAKOVOSTI) DOKAZOVANJE BIOLOŠKE PODOBNOSTI CTD KLINIČNE STUDIJE KOMPARABILNOSTI PRE-KLINIČNE STUDIJE KOMPARABILNOSTI KOMPARABILNOST KAKOVOSTI (Q) UPORABLJENO ISTO ZDRAVILO ZA VSA DOKAZOVANJA KOMPARABILNOSTI ODLOČITEV PROIZVAJALCA, DA PROIZVEDE ZDRAVILO, KI JE BIOLOŠKO PODBNO REFERENČNEMU ZDRAVILU (lastni razvoj, proizvodni proces in kontrola) KORAKI DOKAZOVANJA PODOBNOSTI GLEDE -kakovosti -varnosti -učinkovitosti ODLOČITEV O EKSTRAPOLACIJI 41

42 DOKAZILA O PODOBNOSTI GLEDE VARNOSTI IN UČINKOVITOSTI Dokazila obsegajo Ne-klinične podatke pridobljene iz študij in vivo in in vitro, ki odražajo razumevanje karakteristik zdravila in so načrtovane tako, da lahko odkrijejo razlike glede varnosti in učinkovitosti - PK in PD študije Klinične podatke pridobljene iz: Študij učinkovitosti Študij klinične varnosti in farmakovigilance Študij imunogenosti DOKAZILA O PODOBNOSTI GLEDE VARNOSTI IN UČINKOVITOSTI Podobnost se mora dokazati za vsako indikacijo posebej Če je potrebno, podobnost se posebej dokazuje tudi za vsako subpopulacijo Odločitev o ekstrapolaciji pri posameznih indikacijah se sprejme na podlagi: rezultatov testov komparabilnosti glede kakovosti (če so analitične metode bolj občutljive, je boljša karakterizacija zdravila) dokazil o načinu delovanja zdravila, a b c a b c 42

43 Razcvet biološko podobnih in drugih zdravil Enako zaporedje AK iz drugega klona celic, drugačen proizvodni postopek; razlike v glikozilaciji, mikroheterogenost; možni drugačni učinki. Spremembe z namenom povečati učinek, izboljšati t1/2... Spremembe v varijabilnih domenah, npr. za zmanjšanje imunogenosti. Tarče so drugi epitopi, mehanizem delovanja je drugačen. Zdravila za napredno zdravljenje (Advanced therapy medicinal products ATMP) Zdravila za gensko zdravljenje Zdravljenje s somatskimi celicami Tkivno inženirstvo gensko spremenjene celice Nat Biotechnol 2005, 23(7) Kombinacije!! 43

44 Izzivi kompleksnih sistemov: Celice: - so odvisne od mikrookolja; - reagirajo na mikrookolje; - v kulturah lahko postanejo heterogene; - lahko diferencirajo ali de-diferencirajo; - lahko migrirajo; - so fragilne... Potreba po karakterizaciji, hkrati pa smo pri tem omejeni... Kompleksnost signaliziranja primer: prijemališča in prekrivanje pozitivnih in negativnih modulatorjev NFk-B signalne poti, identificirane na T limfocitih Halsey et al, Genome Biology

45 Klinična uporaba ATMP je povezana s specifičnim tveganjem, ki je v povezavi s kakovostjo, načinom uporabe in biološkimi učinki. Zaradi heterogene narave izdelkov obstaja potreba po fleksibilnem pristopu, ki bi olajšal identificirati in oceniti potencialno tveganje za varost in učinkovitost izdelka. Risk-based approach : metodološki pristop, ki sistematično vključuje vse obstoječe informacije o tveganjih in dejavnikih tveganja z namenom pridobiti informacijo o tveganju, povezanim s posameznim ATMP. 45

46 Identifikacija tveganja je ključna že na začetku razvoja zdravila... neučinkovitost imunotoksičnost tumorogenost neželena formacija tkiva prenos bolezni toksičnost zaradi: razgradnih produktov strukturnih komponent kontaminacije v proizvodnem procesu nenamerne spremembe celične homeostaze nenamerne spremembe izražanja terapevtskega gena... Primeri dejavnikov tveganja pri ATMP: narava izdelka: izvor celic ali tkiva: avtologen vs. alogen sposobnost proliferacije/diferenciacije celic sposobnost sprožiti imunski odziv (kot tarča ali kot efektor) ne-celične komponente biodistribucija: migracija persistenca dejavniki, ki izvirajo iz proizvodnje: vrsta manipulacije celic (in vitro/ex vivo ekspanzija/aktivacija, genetska manipulacija) klinični aspekti 46

47 Holističen pogled Francis Bacon Self portrait (1971) Francis Bacon (Portrait, 1979) Pričakovane neželene učinke je potrebno gledati v luči koristi uporabe zdravila! Ali obstajajo druge terapevtske možnosti? Dolgotrajno spremljanje koristi in tveganja... 47